NPF: iniziamo a “familiarizzare” con la Neuropatia delle Piccole Fibre

In questo articolo riportiamo la traduzione in Italiano della prima parte di un articolo tratto dalla letteratura medico-scientifica internazionale, pubblicato online sul sito http://www.ncbi.nlm.nih.gov (datato 2011), per cominciare a “familiarizzare” con la Neuropatia delle Piccole Fibre a caratteri generali: i sintomi, la diagnosi, gli esami, il dolore e i “malfunzionamenti” che può provocare, nonché un primo approccio ad alcune possibili cause. La medicina ha fatto progressi nel campo della ricerca sulle cause, anche genetiche, con nuove interessanti e importantissime scoperte. Ma questo sarà argomento dei prossimi articoli, così come articoli dedicati ad organi bersaglio nello specifico (ad esempio il coinvolgimento intestinale, gravemente invalidante). Si è scelto di pubblicare un articolo di 5 anni fa con l’intento di riscostruire insieme anche la “storia” di questa patologia, senza naturalmente voler risalire agli albori, ma per stimolare una riflessione generale. Quando avremo offerto una maggiore “copertura” dei vari aspetti di questa complessa patologia, chissà se riusciremo a fare il punto della situazione per stimolare una maggior capillarità dell’assistenza a chi ne soffre nonché ricerca di terapie rigenerative.

Questa traduzione non riporta il nome del traduttore poiché è un umile contribuito offerto ai pazienti italiani, che non richiede alcun merito. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro è assolutamente vietato in quanto gli scopi divulgativi di tali informazioni rappresentano volontariato gratuito. L’articolo originale è coperto da copyright e non può in alcun modo essere utilizzato per fini differenti. Di seguito il link all’articolo originale on line in lingua inglese: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3086960/. Ci scusiamo per tutti gli errori di battitura, punteggiatura e interpretazione. Si raccomanda di rivolgersi sempre al proprio medico.

Autori Alexandra Hovaguimian and Christopher H. Gibbons Center for Autonomic and Peripheral Nerve Disorders, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02134, USA.

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Abstract: La Neuropatia delle Piccole Fibre si manifesta in una serie di differenti patologie e spesso determina sintomi di dolore urente (bruciore), dolore lancinante, allodinia, e iperestesia. La diagnosi di neuropatia delle piccole fibre è determinata primariamente dall’anamnesi e dall’esame fisico, ma test neurofisiologici funzionali e la valutazione della biopsia cutanea della densità intradermica delle fibre nervose possono fornire la conferma diagnostica. La gestione della neuropatia delle piccole fibre dipende dalla sottostante eziologia, unitamente al trattamento del dolore neuropatico associato. Una serie di recenti linee guida propone l’uso di antidepressivi, anticonvulsivanti, oppiacei, terapie per uso topico e trattamenti non-farmacologici come parte della gestione generale del dolore neuropatico. Purtroppo, esistono pochi dati relativi al trattamento del dolore specifico nella neuropatia delle piccole fibre poiché la maggioranza degli studi include sindromi miste di dolore neuropatico nell’analisi. Sono necessari ulteriori studi mirati al trattamento del dolore nella neuropatia delle piccole fibre per guidare il processo decisionale.

Introduzione: La Neuropatia Periferica è un problema sanitario pubblico in espansione, osservato in circa 40 milioni di persone negli Stati Uniti. Molti di questi individui avranno un danno specifico alle piccole fibre nervose mielinate e non-mielinate, sia in maniera isolata che in associazione a danno alle fibre nervose mielinate più grandi. Vi è una serie di patologie  che possono esitare in una neuropatia delle piccole fibre, incluso diabete e altre sindromi da disregolazione del glucosio [ad es., IGT, Impaired Glucose Tolerance (Alterata Tolleranza al Glucosio) e sindrome metabolica], disfunzioni tiroidee, sarcoidosi, carenza di vitamina B12, HIV, farmaci neurotossici (incluso numerosi chemioterapici e antiretrovirali), la malattia celiaca, sindromi paraneoplastiche, e paraproteinemia. Nonostante una vasta valutazione diagnostica, fino al 50% degli individui con neuropatia delle piccole fibre, può infine avere una diagnosi di una forma “idiopatica” (di origine oscura N.d.T). Al di là dell’eziologia sottostante, il dolore è una caratteristica comune e spesso problematica delle neuropatie delle piccole fibre. Pertanto, la terapia è orientata all’identificazione e al trattamento della causa sottostante la neuropatia, quando possibile, e in contemporanea al trattamento dei sintomi del dolore.

Definizione di Neuropatia delle Piccole Fibre: Una neuropatia delle piccole fibre si verifica quando un danno ai nervi periferici prevalentemente o interamente colpisce le piccole fibre mielinate (fibre Aδ) o non-mielinate (fibre C). Lo specifico tipo di fibre coinvolte in questo processo include sia le piccole fibre somatiche che autonomiche. Le funzioni sensitive di queste fibre includono la percezione termica e la nocicezione. Queste fibre sono coinvolte anche in un numero di funzioni autonomiche ed enteriche. La maggioranza delle neuropatie delle piccole fibre si verifica in una forma lunghezza-dipendente, risultando nella perdita della funzione in una distribuzione “a calza” nelle estremità inferiori. Quando la condizione è più avanzata, può verificarsi anche una perdita “simil-guanto” nelle estremità superiori. In rari casi, una neuropatia non–lunghezza-dipendente esita in sintomi che coinvolgono il tronco, il viso, arti prossimali, o altre aree focali. Anatomicamente, le piccole fibre nervose possono essere danneggiate o distrutte in queste condizioni, risultando in una perdita delle piccole fibre nervose e/o un’anormale morfologia delle fibre nervose. Tuttavia, la patogenesi (il processo patologico originario N.d.T) del danno alle piccole fibre nervose non è ben compreso. Le neuropatie delle piccole fibre possono verificarsi senza coinvolgimento delle fibre nervose di grosso calibro, ma in alcuni casi si manifestano in concomitanza o progrediscono fino a coinvolgere le fibre di grosso calibro.

Sintomi della Neuropatia delle Piccole Fibre: I sintomi della neuropatia delle piccole fibre possono ampiamente variare come gravità. Molti individui riferiscono l’esordio graduale di sintomi distali che includono vaghi disturbi della sensibilità nei piedi. Questi sintomi possono includere la sensazione di una grinza in un calzino che non si riesce a togliere o di sassolini o sabbia nella scarpa. Altri possono riferire un dolore “simil-freddo”, formicolii, o sensazioni di una spina e spillo. Sintomi più gravi di neuropatia delle piccole fibre possono includere dolore urente (bruciore) che spesso è persistente, sebbene possa variare di intensità durante il giorno. Molti pazienti riferiscono anche dolore simile a scossa elettrica transitorio, generalmente della durata solo di alcuni secondi, ma molto intenso e potenzialmente più volte al giorno. Molti sintomi peggiorano durante periodi di riposo e la notte. In aggiunta al dolore spontaneo, molti riferiscono allodinia e iperestesia. I pazienti con neuropatia delle piccole fibre frequentemente si lamentano del fatto che le lenzuola sono estremamente dolorose, pertanto, indossano calzini o utilizzano “tendine per i piedi” per mantenere le lenzuola lontane dal contatto fisico con i piedi. Le neuropatie delle piccole fibre possono anche provocare disfunzioni autonomiche ed enteriche. I pazienti spesso non colgono la relazione tra questi sintomi e i loro disturbi sensitivi; tuttavia, se viene loro richiesto, possono riferire secchezza oculare, secchezza della bocca, vertigini/stordimento posturale, pre-sincope, sincope, sudorazione anormale, disfunzione erettile, nausea, vomito, diarrea, costipazione, sazietà precoce, difficoltà con la frequenza urinaria, nocturia, e/o nell’evacuazione.

Risultati alla visita nella Neuropatia della Piccole Fibre: Uno dei tratti caratteristici di una neuropatia delle piccole fibre è un esame fisico e neurologico normale o quasi normale. Esami della coordinazione, movimento e riflessi saranno normali. Possono essere normali anche la sensazione del tocco lieve, la sensazione vibratoria e la propriocezione, producendo una confusione diagnostica in alcune situazioni.  I pazienti possono avere una diminuita sensazione alla puntura di spillo, sensazione termica ridotta, o iperalgesia nelle regioni corporee colpite. Può esservi una sensazione vibratoria lievemente ridotta in alcuni. Associati cambiamenti della pelle nelle aree colpite possono includere pelle secca, screpolata, o lucente, così come ridotta umidità sulla superficie di queste aree colpite.

Cause della Neuropatia delle Piccole Fibre: Diabete e prediabete [inclusi sia IFT, Impaired Glucose Tolerance (Alterata Tolleranza al Glucosio) che IFG, Impaired Fasting Glucose (Alterata Glicemia a Digiuno) frequentemente sono associati a neuropatia delle piccole fibre pura; tuttavia, si osserva più frequentemente un concomitante coinvolgimento delle fibre di grosso calibro. Quasi la metà di tutti i soggetti con neuropatia delle piccole fibre idiopatica hanno test di tolleranza al glucosio a 2 ore anormali o livelli di curve glicemiche anormali. Il test del gluocosio anormale può essere riscontrato nonostante normali valori di emoglobina glicosilata. Numerosi studi hanno stabilito anche un collegamento tra il dolore nella neuropatia delle piccole fibre e un anormale metabolismo del glucosio. Esiste anche un’ampia sovrapposizione tra prediabete e sindrome metabolica. La sindrome metabolica comprende iperlipidemia, ipertensione, e obesità in aggiunta a un anormale metabolismo del glucosio con insulino-resistenza. Ciascuno di questi fattori separati sembrano convergere in un aumentato rischio di sviluppare una neuropatia delle piccole fibre. Individui con diabete e sindrome metabolica sembrano avere due volte il rischio di sviluppare una neuropatia delle piccole fibre rispetto a quelli solo con diabete. Recenti report stanno ora suggerendo che il maggior singolo fattore di contributo allo sviluppo di una neuropatia sia l’iperlipidemia. Anche alcuni pazienti con diabete possono sperimentare una neuropatia delle piccole fibre acuta dolorosa, associata a rapido controllo glicemico, riferita anche come neurite insulinica o neuropatia trattamento-indotta. Altre condizioni associate a neuropatia delle piccole fibre acquisita includono HIV, neuropatie infiammatorie [quali la sindrome Guillain-Barre e la CIDP Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (Polineuropatia Cronica Infiammatoria Demielinizzante)], celiachia, epatite C, sindrome delle gambe senza riposo, sindromi da dolore regionale complesso tipo I, paraproteinemia, usi di farmaci neurotossici, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren’s, alterata funzionalità tiroidea, amiloidosi, e sindromi paraneoplastiche. Questa lista non è completa e vi sono molti report di casi che descrivono le neuropatie delle piccole fibre in altre patologie. Inoltre, vi sono condizioni ereditarie che provocano neuropatie delle piccole fibre, quali la Malattia di Fabry e le neuropatie sensitive ed autonomiche ereditarie.

Diagnosi di Neuropatia delle Piccole Fibre: L’anamnesi e i risultati dell’esame fisico sono ancora considerati lo standard di eccellenza rispetto al quale tutti i test vengono rapportati nel porre una diagnosi di una neuropatia delle piccole fibre. È necessaria una dettagliata revisione dei sintomi, la velocità di progressione, e sintomi suggestivi di coinvolgimento delle fibre autonomiche. Generalmente, se un paziente si presenta con una storia compatibile con una neuropatia delle piccole fibre e un appropriato esame obiettivo, ulteriori esami per confermare la diagnosi possono non essere necessari. Questo scenario si presenta particolarmente nel contesto di una patologia associata, quale il diabete. Tuttavia, in molti casi, la diagnosi può essere meno chiara e test di supporto possono fornire un orientamento aggiuntivo. I pazienti dovrebbero sempre essere sottoposti a screening per altre cause di neuropatia delle piccole fibre trattabili. Recentemente, sono state sviluppati sistemi di esame con scala di punteggi, e possono essere di aiuto nella diagnosi delle neuropatie delle piccole fibre. Inoltre, le tipologie specifiche di dolore sperimentate dai pazienti con neuropatia delle piccole fibre dovrebbero essere classificate. L’inventario dei Sintomi di Dolore Neuropatico differenzia vari aspetti del dolore neuropatico, e può essere di aiuto nella scelta dei trattamenti quando studi clinici iniziano a selezionare, come obiettivi, specifici aspetti del dolore neuropatico.

Quantitative Sensory Testing (QST) (Test Sensitivo Quantitativo): Il Quantitative Sensory Testing (QST) è una estensione dell’esame fisico che può fornire una soglia per lo studio della sensazione termica, del dolore termico, e della sensazione vibratoria. Il QST è stato utilizzato in un numero di studi longitudinali e trial clinici di neuropatia ed è ampiamente disponibile. Vi sono alcune ben note limitazioni al QST; lo stesso deficit può essere provocato da anomalie sia del sistema nervoso centrale che di quello periferico. Inoltre, il QST richiede una interazione cosciente da parte del paziente e, in condizioni di squilibrio cognitivo (dovute a patologia o a farmaci), l’affidabilità dei risultati del test è dubbia. Infine, il QST non è in grado di distinguere tra perdita di sensibilità simulata e vera. Vi sono pochi trial che utilizzano il QST nello studio delle neuropatie delle piccole fibre isolate, la maggioranza dei trial clinici include pazienti con anche coinvolgimento delle fibre di grosso calibro. Le soglie rilevate del calore e del dolore-da-calore sono considerate le più utili e specifiche per la valutazione di una neuropatia delle piccole fibre. Le soglie rilevate del freddo e dolore-da-freddo sono trasmesse attraverso fibre Aδ fibers leggermente mielinate, mentre le soglie della vibrazione vengono tracciate lungo le grandi fibre sensitive mielinate Aα e Aβ. Recenti report di  contact heat evoked potentials (CHEPs, Potenziali Evocati da contatto di calore), un dispositivo che fornisce rapidi cicli di calore determinando potenziali evocati misurati mediante elettroencefalogramma, mostrano una correlazione lineare tra l’ampiezza dei CHEP e la densità delle fibre nervose cutanee nocicettive. È necessario maggior studio per determinare l’utilità delle nuove variazioni del QST nella diagnosi di una neuropatia delle piccole fibre.

QSART – Quantitative Sudomotor Axon Reflex Testing: Esiste una varietà di metodi per quantificare la funzione sudomotoria. Il test più frequentemente utilizzato e ben conosciuto è il quantitative sudomotor axon reflex testing (QSART), una misurazione della funzione colinergica simpatica postganglionica. La sudorazione locale è prodotta mediante iontoforesi di acetilcolina; questo metodo utilizza una lieve corrente elettrica per attirare l’acetilcolina nella cute, provocando l’attivazione delle ghiandole locali del sudore. La stimolazione provoca anche un riflesso assonale inducendo nelle ghiandole sudorifere limitrofe, non stimolate dall’acetilcolina, la produzione di sudore. La produzione della sudorazione riflesso assonale–mediata viene tracciata passando gas secco sulla regione non stimolata e quantificando il cambiamento di umidità del gas. Uno studio di pazienti con neuropatia delle piccole fibre ha rivelato che il QSART era anormale nel 74% dei pazienti, e che una disfunzione sudomotoria può essere la prima manifestazione di una neuropatia delle piccole fibre distale. Un altro studio ha riportato il QSART essere anormale nel 73% di pazienti con dolore ai piedi dovuto a una neuropatia delle piccole fibre. Anche una varietà di altri test, inclusi “sweat imprint tests”, “thermoregulatory sweat testing”, e “quantitative direct and indirect sudomotor testing”, rileva anomalie in pazienti con una neuropatia delle piccole fibre. Attualmente, nessuno studio prospettico controllato ha valutato la capacità di questi test di diagnosticare una neuropatia delle piccole fibre.

Biopsia Cutanea: La biopsia cutanea è divenuta una tecnica ampiamente accettata per studiare l’integrità strutturale delle piccole fibre nervose. Un prelievo bioptico dermatologico standard di 3 mm può essere prelevato da qualsiasi sede sul corpo, ma tipicamente viene effettuato nei siti di interesse nella valutazione di una neuropatia distale delle piccole fibre (gamba distale laterale, coscia distale, e coscia prossima laterale per verificare un quadro lunghezza-dipendente). Per indagini cliniche, un campo immunoistochimico luminoso viene utilizzato con anticorpi anti-protein gene product 9.5, un marker per tutte le fibre nervose periferiche. Il numero di fibre che attraversano la giunzione dermica/epidermica viene quantificato in modo standardizzato, e i resultati sono espressi come numero di fibre nervose intraepidermiche per millimetro. Recentemente dichiarazioni di consenso rivisitate hanno evidenziato l’utilità della biopsia cutanea nella valutazione della neuropatia delle piccole fibre. La sensibilità (78%–92%) e specificità (65%–90%) della biopsia cutanea per diagnosticare una neuropatia delle piccole fibre sono molto alte in tutti gli studi. Nei casi precoci o medi di neuropatia delle piccole fibre, le anomalie morfologiche delle fibre nervose possono essere di aiuto nella diagnosi se la densità delle fibre nervose non è ridotta. Purtroppo, non vi sono dati in merito all’utilità della biopsia cutanea per diagnosticare l’eziologia (la causa N.d.T) della neuropatia delle piccole fibre.

Elettromiografia e Studi sulla Conduzione Nervosa: L’Elettromiografia e gli studi sulla conduzione nervosa sono le tecniche neurofisiologiche ben utilizzate per valutare l’integrità delle fibre di calibro più grande sensitive e motorie mielinate. Nelle neuropatie delle piccole fibre pure, questi esami spesso risultano nella norma. Se vi è il quesito di un possibile coinvolgimento di fibre nervose di calibro più grande che causano sintomi o che si manifesta in concomitanza con una neuropatia delle piccole fibre, questi studi possono chiarire se le fibre nervose di calibro maggiore sensitive e/o motorie sono coinvolte.