Neuropatia delle Piccole Fibre

Amiloidosi e NPF: Colorazione Rosso Congo nella biopsia cutanea

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Biopsia della cute: Colorazione Rosso Congo per la diagnosi e il monitoraggio di una della patologie causali di Neuropatia delle Piccole Fibre, L’AMILOIDOSI

La Neuropatia delle Piccole Fibre (dall’inglese Small Fiber Neuropathy, SFN) è un tipo di neuropatia che colpisce prevalentemente le fibre nervose sensoriali di piccolo calibro (fibre A-delta e C) che trasmettono sensazioni di dolore e percezione della temperatura. I pazienti con Neuropatia delle Piccole Fibre solitamente presentano intorpidimento, formicolio, sensazione di aghi e spilli e dolore. Sebbene i sintomi possano coinvolgere qualsiasi parte del corpo ed interessare anche il Sistema Nervoso Autonomo (SNA), spesso inizia e colpisce maggiormente i piedi. Il dolore è solitamente descritto come bruciante, lancinante o tipo scossa elettrica.

L’esame fondamentale in grado di porre diagnosi di SFN è la biopsia di cute. Le piccole fibre infatti viaggiano troppo lentamente e le loro risposte di conduzione non possono essere rilevate dagli studi di conduzione nervosa (ENG) / elettromiografie (EMG) eseguiti di routine per la valutazione delle fibre sensoriali e motorie dei grandi nervi.

Recentemente, oltre allo studio della densità e della morfologia delle fibre nervose, nell’ambito della biopsia cutanea neurodiagnostica, viene utilizzata anche in Italia – presso l’Ospedale Le Scotte di Siena – la metodologia di colorazione Rosso Congo, già in uso da qualche anno in America, in grado di identificare depositi di amiloide sulla superficie delle fibre nervose, permettendo così diagnosi in tempi rapidi, non solo della Neuropatia delle Piccole Fibre, ma anche di una delle sue patologie causali: l’AMILOIDOSI. (Per i Riferimenti Ospedalieri In Italia che effettuano la biopsia della cute: https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/biopsia-cutanea-neurodiagnostica-centri-ospedalieri-in-italia-metodi-marcatori-valori-di-riferimento-diagnostici/ )

Introduzione all’Amiloidosi:[1]

Le amiloidosi sono un gruppo eterogeneo di disturbi che possono presentarsi con un diverso spettro di manifestazioni cliniche. I disordini sono caratterizzati da depositi di tessuto di proteine ​​fibrille insolubili e mal ripiegate che alla fine portano alla rottura della normale struttura e funzione del tessuto. Fino ad ora, 30 proteine ​​sono state identificate come componenti principalidella fibrilla amiloide. A seconda dell’eziologia (N.d.R. causa primaria), i depositi di amiloide possono influenzare una varietà di sistemi di organi, più comunemente i reni, il fegato e il cuore. L’amiloidosi può colpire anche i nervi periferici motori, sensoriali e autonomi.

Il grado di coinvolgimento del sistema nervoso è variabile e può iniziare in momenti diversi nel corso della malattia. Occasionalmente la neuropatia è la manifestazione iniziale della malattia. In questo caso, arrivare a una diagnosi accurata è particolarmente cruciale in modo che i pazienti possano sottoporsi ai test appropriati per trovare altri sistemi di organi colpiti. Scoprire questo, può portare a interventi salvavita, come un trapianto di fegato. Inoltre, la documentazione del grado di neuropatia misura la progressione della malattia, guida le decisioni terapeutiche e determina la risposta alla terapia nei contesti clinici e di ricerca.

La neuropatia periferica (inclusa la SFN) è una complicanza comune di molte amiloidosi sistemiche. Sebbene la causa della neuropatia non sia del tutto chiara, è probabilmente correlata alla deposizione di amiloide nel nervo. Ciò può portare a neuropatie focali, multifocali o diffuse che coinvolgono fibre sensoriali, motorie e/o autonomiche. I sintomi di presentazione dipendono dalla distribuzione dei nervi interessati.

Uno dei fenotipi più comuni è la polineuropatia sensomotoria, che è caratterizzata da sintomi di dolore neuropatico, intorpidimento e debolezza nei casi avanzati. I sintomi iniziano nei piedi e alla fine progrediscono verso la parte prossimale delle gambe e le mani.

La neuropatia focale più comune è una neuropatia mediana al polso, o clinicamente nota come sindrome del tunnel carpale. I sintomi del tunnel carpale possono includere disturbi del dolore e sensoriali nel palmo e nelle dita laterali; la debolezza della mano può verificarsi se la neuropatia focale è grave.

La neuropatia autonomica può interessare una varietà di sistemi di organi come i sistemi cardiovascolare, gastrointestinale e genitourinario. I sintomi possono essere non specifici rendendo la diagnosi di neuropatia autonomica più difficile da identificare. Tuttavia, è importante riconoscere e distinguere la neuropatia autonomica dalle malattie degli organi terminali stessi.

L’obiettivo primario deve essere quello di arrivare il più precocemente possibile alla diagnosi, per minimizzare il fenomeno del deposito fibrillare negli organi ed il conseguente danno funzionale.

Vi sono però molte difficoltà dovute a numerose cause: la variabilità dei sintomi e delle loro modalità temporali d’esordio (che spesso è subdolo e lento); il coinvolgimento, in genere silente, di diversi organi; le differenze strutturali delle fibrille di amiloide coinvolte e del loro meccanismo di produzione.

I sintomi della malattia dipendono dagli organi interessati e dal tipo di amiloidosi.

Esistono 3 tipi principali di amiloidosi:

  • l’amiloidosi cutanea primaria,in cui la proteina amiloide si deposita esclusivamente nella pelle senza depositi associati negli organi interni.
  • L’amiloidosi sistemica primaria,come conseguenza di un’anomalia sottostante delle plasmacellule nel midollo osseo o nel carcinoma plasmacellulare (mieloma multiplo). Nell’amiloidosi sistemica, la pelle è coinvolta insieme ad altri organi come il cuore, i nervi, i reni e il fegato.
  • L’amiloidosi sistemica secondaria, legata alla presenza di uno stato infiammatorio cronico come nelle malattie autoimmuni, reumatiche o infezioni croniche. L’emodialisi a lungo termine può essere associata all’amiloide sistemica. In rari casi, può anche essere associato a disturbi ereditari.

Amiloidosi: Forme più frequenti, Segni, Sintomi ed Organi coinvolti, Esami Diagnostici Approfonditi, Approccio Terapeutico, PDTA: [1],[2]

 Forme più frequenti di Amiloidosi:

  • Amiloidosi AL, la forma più comune di amiloidosi sistemica. Il danno tissutale è causato dal deposito nei tessuti di catene leggere (Light Chains) delle immunoglobuline come fibrille insolubili (malattia ematologica)
  • Amiloidosi AA, dovuta a produzione in eccesso di proteine dell’infiammazione, tra cui la SAA. Può manifestarsi in malattie croniche infettive o infiammatorie come la tubercolosi e l’artrite reumatoide. Le fibrille amiloidi AA sono frammenti di un reagente di fase acuta circolante chiamato proteina SAA (N.d.R., proteina “Siero Amiloide A”). L’organo principale colpito da amiloidosi AA è il rene; il fegato, la milza e il tratto gastrointestinale sono coinvolti in misura minore. Colpisce raramente il sistema nervoso; tuttavia ci sono stati casi di neuropatia autonomica. (malattia infettiva o infiammatoria cronica)
  • Amiloidosi TTR, forma rara, eredofamiliare (N.d.R., genetica), delle amiloidosi sistemiche. Il danno è provocato dall’aggregazione in fibrille di transtiretina, proteina di trasporto normalmente presente nell’organismo che, per una mutazione del gene di codifica, presenta alcune alterazione nella struttura proteica (malattia eredofamilare, genetica)
  • Amiloidosi da b2m, dovuta al deposito nelle articolazioni di b2microglobulina, prodotta in eccesso in corso di dialisi (malattia del dializzato cronico). L’amiloidosi associata a β2-microglobulina è diventata rara in quanto le tecniche di dialisi sono migliorate. Recentemente, è stata descritta un’amiloidosi ereditaria dovuta a una variante β2-microglobulina (Asp76Asn), associata a una neuropatia prevalentemente autonomica
  • Amiloidosi di altro tipo, molto più rare, sono quelle da anomalie strutturali di altre proteine (ApoA1, Fibrinogeno, Lisozima, Cistatina, ecc.)

Segni, Sintomi ed Organi/Apparati coinvolti nell’Amiloidosi:

I segni e sintomi della malattia, che dipendono dagli organi interessati e dal tipo di amiloide (quando presenti, da soli o in associazione, devono far sospettare la patologia in oggetto):

Organi interessati dall’Amiloidosi:

Fonte Istituzionale del 2001, Link diretto: http://backoffice.fatebenefratelli-isolatiberina.it/Multimedia/Content/Piano_diagnostico_terapeutico.pdf

Quando pensare all’amiloidosi?

I sintomi sistemici più frequenti sono molto aspecifici:

  • facile stancabilità e perdita di peso,
  • inappetenza,
  • dispnea,
  • febbricola persistente.

La compromissione d’organo ha caratteristiche più tipiche e modalità di studio più certe. Nelle seguenti tabelle (numero 3 e 4 della Fonte originale) sono riassunti i principali elementi utili alla diagnosi:

Tabella 1

Principali Sintomi in corso di amiloidosi:

Sintomi sistemici: astenia, dimagrimento, depressione, febbricola persistente,

Sintomi cardiaci: cardiopalmo, scompenso cardiaco, ipotensione posturale, edemi declivi , tachicardia.

Sintomi apparato urinario: edemi declivi, ematuria, insufficienza renale, proteinuria, oliguria, stranguria

Sintomi gastro-intestinali: diarrea, disgeusia, malassorbimento, pseudo-ostruzione, reflusso gastrico, stipsi

Sintomi neurologici: disturbi del Sistema Nervoso Autonomo, disturbi del Sistema Nervoso Centrale (propri dell’AA e A PrPsc), impotenza, ipotensione posturale, parestesie tattili e dolorifiche, sindrome del tunnel carpale

Sintomi respiratori: disfonia, dispnea, ostruzione delle vie aeree (raro), emoftoe (raro)

Sintomi endocrinologici: ipotiroidismo, iposurrenalismo

Miscellanea: ecchimosi, infiltrazione sottocutanea con aspetto di “spalle imbottite”, macroglossia, tumefazione sottomandibolare, distrofia ungueale

Tabella 2

Indagine strumentale Reperto patologico a conferma “possibile” di una amiloidosi.

E.C.G.: Bassi voltaggi; scarsa progressione dell’onda da V1 a V2; aspetto pseudo-infartuale

Holter-E.C.G.: disturbi della conduzione (arresto sinusale, BAV) e del ritmo (tachiaritmie sopraventricolari, BESV)

Ecocardiografia: cardiopatia ipertrofica; aumento dello spessore del setto interventricolare; aspetto ecografico del miocardio “a vetro smerigliato”

Ecografia epatica: epatomegalia con aspetto ecografico “iper-riflettente”

Ecografia renale: reni di dimensioni normali o aumentate

E.M.G.: frequente la neuropatia sensitiva degli arti, simmetrica, con andamento più distale che prossimale; neuropatia motoria (rara)

Pressione arteriosa: ipotensione posturale sintomatica

Potenziali evocati sacrali e pudendi: impotenza per disturbo disautonomico

Quadri O.R.L.: alterazione del gusto, macroglossia, tumefazione ghiandole sottomandibolari (per infiltrazione locale di A), disfonia

Studi sulla motilità gastrointestinale: rallentata (stipsi) o accelerata (diarrea); disfagia, ernia iatale; malassorbimento

Dosaggi ormonali: ipotiroidismo (10-20% dei casi) ed iposurrenalismo (raro)

Rx del torace: infiltrato reticolo-nodulare (raro); versamento pleurico (raro)

Visita oculistica: opacità del cristallino; infiltrazione delle ghiandole lacrimali

Esami Diagnostici Approfonditi nel sospetto di Amiloidosi:

Una volta sospettata l’amiloidosi, valutata in base alla sintomatologia clinica, è di fondamentale importanza:

  1. Dimostrare l’esistenza di depositi di amiloide negli organi e/o apparati compromessi mediante colorazione istologica specifica (tecnica del Rosso Congo e successiva osservazione al microscopio con polarizzatore)
  2. Tipizzare la natura dei depositi di amiloide (essenziale per definire se si tratti di un’amiloidosi AL, AA, TTR o d’altro tipo), mediante immunoistochimica ed eventuale integrazione con microscopia elettronica o proteomica. Tale informazione è fondamentale perché la terapia è del tutto diversa a seconda del tipo di amiloide individuata.
  3. Valutare la funzionalità degli organi ed apparati con gli strumenti diagnostici per immagine (a seconda dei casi: ecografia, TC, RM, TC/PET, scintigrafia ossea, e di laboratorio Gli strumenti diagnostici a disposizione sono molteplici:

Esami strumentali:

  • ECG: bassi voltaggi ECG, scarsa progressione dell’onda in V1 e V2, con aspetto talvolta pseudo-infartuale.
  • Ecocardiografia: ispessimento parietale del miocardio diffuso o a zone, soprattutto del setto con aspetto a “vetro smerigliato”
  • Esame neuromioelettrico periferico: ENG con segni di ridotta conduzione sensitiva e/o motoria nervosa periferica
  • Ecografia epatosplenica: organomegalia
  • Biopsia osteomidollare e citogenetica midollare
  • Colorazione del Rosso Congo su biopsia (grasso periombelicale, ghiandole salivari, mucosa rettale, fegato, rene, nervo, cuore)

Dati di laboratorio:

Elettroforesi proteica sierica e urinaria, dosaggio di IgG, IgA, IgM, immunofissazione e dosaggio delle catene leggere sieriche libere (FLC), Proteinuria su campione del mattino e delle 24 ore, Creatinina, Rapporto Albuminuria/creatininuria, Urea, Acido urico, Emocromo, Glicemia – Dosaggio di NT.pro-BNP, BNP, Troponina T, CK-MB, Fosfatasi alcalina, ALT, GT, beta-2-microglobulina, PCR, TSH, Ca, P, Na, K, Cl. HBV, HCV, SAA, Fattore X, INR, PTT, Fibrinogeno, VES.

Dati genetici:

Ricerca di mutazioni sui geni codificanti per le proteine amiloidogeniche (TTR, Apo AI, il Fibrinogeno, il Lysozima, ecc).

Approccio Terapeutico all’Amiloidosi:

Per impostare correttamente la terapia è fondamentale conoscere l’esatta natura delle fibrille di amiloide presenti nei tessuti, in associazione con altri fattori di cui si deve tener conto (età del paziente, organi coinvolti, condizioni cliniche generali, ecc.).

Il primo obiettivo della terapia delle amiloidosi sistemiche è rallentare o arrestare la produzione della proteina che dà origine ai depositi, con metodi diversi in base ai vari tipi di amiloidosi e alla diversa proteina in causa.

Per questo motivo è di fondamentale importanza individuare precocemente e con certezza il tipo di amiloidosi. Riducendo la produzione della proteina che forma l’amiloide, diminuisce rapidamente la quantità del materiale disponibile per formare nuovi depositi, il processo che ha portato alla malattia si arresta, i depositi di amiloide possono essere riassorbiti e la funzione degli organi danneggiati (se il danno non è già irreversibile), può essere recuperata anche completamente.

Questa possibilità di ripristinare la normale funzione degli organi colpiti nelle fasi iniziali della malattia sottolinea l’importanza di una diagnosi precoce. Molto importante è anche la terapia di supporto, che sostiene la funzione degli organi interessati dall’amiloidosi, durante il tempo necessario alla terapia specifica per agire sulla causa della malattia, specialmente nel caso di insufficienza cardiaca, renale, o epatica, per i disturbi gastrointestinali e per la neuropatia.

La Denervazione Cutanea e la Biopsia Cutanea Neurodiagnostica: il ruolo della pelle nella Neuropatia Amiloide: 3,4

I pazienti con amiloidosi TTR ereditaria e quelli con amiloidosi TTR iatrogena possono mostrare una denervazione cutanea precoce anche nella fase presintomatica. L’IENFD (IntraEpidermal Nerve Fibre Density, Densità di Fibre Nervose Intraepidermiche) può quindi essere utile per la diagnosi precoce e può fungere da biomarcatore negli studi clinici per l’amiloidosi TTR ereditaria e iatrogena.3

La pelle è un tessuto interessante per stabilire una diagnosi di amiloidosi, ma un altro aspetto molto importante è l’utilità delle biopsie cutanee come biomarcatore di gravità della malattia in soggetti con neuropatia amiloide. L’amiloide cutanea è stata rilevata nel 70% dei casi con polineuropatia amiloidotica familiare legata alla transtiretina (TTR-FAP) e nel 20% dei soggetti portatori di mutazione di transtiretina senza neuropatia periferica (TTR-noP). Il carico di amiloide (quantità di amiloide presente) si correlava fortemente con riduzioni della densità di fibre nervose intraepidermiche (IENFD), densità delle fibre nervose delle ghiandole sudoripare (SGNFD), densità delle fibre nervose del pilomotore (PMNFD) e NIS-LL (il punteggio di compromissione della neuropatia negli arti inferiori).Il carico di amiloide ha un potenziale come biomarker per rilevare l’effetto del trattamento negli studi sui farmaci per la TTR-FAP.4

La neuropatia può essere quindi una manifestazione precoce di amiloidosi sistemica. Tali pazienti spesso presentano una neuropatia dolorosa distale e simmetrica e sintomi autonomici. Può iniziare come una Neuropatia delle Piccole Fibre e progredire fino a coinvolgere i grandi assoni sensoriali e motori. Il coinvolgimento di altri organi può anche causare miopatia, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza renale.

Le fibrille amiloidi appaiono come depositi rossastri usando la colorazione rosso Congo e come birifrangenza verde mela mediante microscopia a luce polarizzata. I depositi di amiloide possono però verificarsi in una “distribuzione a chiazze”, pertanto l’assenza di depositi di amiloide in una biopsia cutanea non esclude la diagnosi di neuropatia amiloide.

La biopsia di altri tessuti, tra cui il grasso addominale, il midollo osseo o un altro organo interessato, può essere necessaria per effettuare la diagnosi nei singoli pazienti.

Il modo più semplice per ottenere un campione di tessuto è quello di aspirare grasso dall’addome. In questa procedura non invasiva, la pelle dell’addome viene anestetizzata localmente e si usa un ago per effettuare una mini liposuzione delle cellule di grasso da sotto la pelle. Questa tecnica permette di diagnosticare l’amiloidosi nel 70-80% dei pazienti. Se il grasso aspirato è negativo all’amiloidosi, ma c’è un forte sospetto della malattia, è indicato fare una biopsia dell’organo coinvolto (ad es. cuore, reni o fegato). Se è presente amiloide, l’uso del rosso Congo darà una diagnosi definitiva in quasi il 100% dei casi.5

Commento finale Amiloidosi possibile Causa Trattabile della Neuropatia delle Piccole Fibre:

Da quanto sopra, concludiamo con alcuni punti chiave da tenere ben presente:

  • La Neuropatia delle Piccole Fibre è una neuropatia secondaria ad altra malattia causale, che deve sempre essere cercata con vasti screening in base all’anamnesi ed al quadro clinico complessivo (inclusi tutti i segni e sintomi), al fine di poter intraprendere percorsi terapeutici mirati alla causa, incluse le Malattie Rare, non fermandosi esclusivamente ai farmaci per i sintomi. Merita pertanto la ricerca di TUTTE le possibili cause, a scopo terapeutico e/o di Ricerca.
  • L’Amiloidosi è una Malattia Rara, nonché una delle numerose possibili cause di Neuropatia delle Piccole Fibre ed è
  • L’Amiloidosi è solamente una delle possibili cause di Neuropatia delle Piccole Fibre.
  • La tempestività della Diagnosi di Amiloidosi ha un ruolo cruciale per poter accedere a terapie mirate e prevenire o arginare danni d’organo.
  • La colorazione con il marcatore Congo Red, utilizzata nell’ambito della biopsia cutanea neurodiagnostica (per diagnosi di Neuropatia delle Piccole Fibre), potrebbe fornire immediatamente anche una indicazione di una sua possibile causa trattabile – appunto l’Amiloidosi –, causa a sua volta da approfondire con PDTA specifico per Malattia Rara.
  • Per l’Amiloidosi è necessario accedere a PDTA (Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale) del SSN o SSR per Malattia Rara, al fine di essere presi in carico da Personale Medico ultraspecializzato in questa patologia inclusa nel LEA.
  • L’Amiloidosi ha diverse forme e manifestazioni organospecifiche e, nel sospetto (clinico o da biopsia cutanea con Congo Red), meritano di essere indagate TUTTE le forme, per esclusione o conferma e per un approccio terapeutico mirato.
  • I sintomi di Neuropatia delle Piccole Fibre, ma anche di Disautonomia, potrebbero essere indice di Amiloidosi e meritano indagini approfondite, proprio per risalire a questa potenziale causa trattabile.

Note della Redazione, Ringraziamenti, Citazioni delle Fonti: Questo articolo – in ogni sua parte, inclusa traduzione – è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro, ma pur sempre proprietà intellettuale degli anonimi Autori. Non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali. Non si risponde di alcun utilizzo improprio. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato.

Per la diffusione di questo materiale si raccomanda la citazione della Fonte mediante pseudonimo dell’Autore in italiano neuropatiapiccolefibre con link alla Home di questo Blog https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org o al presente articolo. Si raccomandano inoltre link alle Fonti originali in lingua inglese . Si tratta di un articolo ad accesso libero, che consente l’uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati su qualsiasi supporto, a condizione che l’opera sia citata correttamente.

Per citare questo articolo: https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/amiloidosi-e-npf-colorazione-rosso-congo-nella-biopsia-cutanea/

Fonti Bibliografiche

[1] – Susan C. Shin, Jessica Robinson-Papp,  Amyloid Neuropathies. Mt Sinai J Med. 2012 Nov; 79(6): 733–748. doi:  10.1002/msj.21352  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3531896/

[2] – Amiloidosi sistemiche e Gammopatie Monoclonali, Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (elaborato nel mese di ottobre 2016 a cura dei Centri di: Ospedale Fatebenefratelli S. Giovanni Calibita, Policlinico Umberto I – Università Sapienza di Roma, Fondazione Policlinico Universitario A.Gemelli)  http://www.regione.lazio.it/malattierare/allegati/PDTA/RCG130_amiloidosi.pdf

[3] – Masuda T, Ueda M, Suenaga G, Misumi Y, Tasaki M, Izaki A, Yanagisawa Y, Inoue Y, Motokawa H, Matsumoto S, Mizukami M, Arimura A, Deguchi T, Nishio Y, Yamashita T, Inomata Y, Obayashi K, Ando Y. Early skin denervation in hereditary and iatrogenic transthyretin amyloid neuropathy. Neurology. 2017 Jun 6;88(23):2192-2197. doi: 10.1212/WNL.0000000000004016. Epub 2017 May 10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28490654

[4] – Ebenezer GJ, Liu Y, Judge DP, Cunningham K, Truelove S, Carter ND, Sebastian B, Byrnes K, Polydefkis M. Cutaneous nerve biomarkers in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Ann Neurol. 2017 Jul;82(1):44-56. doi: 10.1002/ana.24972. Epub 2017 Jun 20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28598015

[5]- https://www.therapath.com/services/small-fiber-neuropathy-testing/neuropathy-and-amyloidosis/

 

 

 

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