Notizia recentissima, pubblicata circa un mese fa (aprile 2018) dall’American Academy of Neurology, il mirino dei Ricercatori è puntato su auto anticorpi di nuova scoperta, che potrebbero essere responsabili di alcuni casi di SFN (Small Fiber Neuropathy, ovvero la Neuropatia delle Piccole Fibre, per convenzione in italiano abbreviata NPF). Una potenziale causa di NPF trattabile. Nonostante una lista di molteplici cause note per la Neuropatia delle Piccole Fibre (origini tossiche, metaboliche, carenziali, genetiche, infettive o infiammatorie), circa il 30% dei casi rimane ad oggi ancora idiopatico. Neuropatia-Piccole-Fibre-Immunomediata-Nuovi-Anticorpi-USA
Idiopatico significa: non si conosce la causa, non c’è cura. Questa percentuale è tratta da fonte statunitense e non sappiamo se sia relativa alla popolazione USA, oppure in collaborazione con altri Paesi. In Italia non esistono studi epidemiologici sulla NPF e la percentuale di casi idiopatici non è nota. Di conseguenza, il 30% di idiopatici, in Italia, potrebbe essere una sottostima.
Su questi casi di NPF che non hanno ancora una causa nota, c’è un crescente interesse da parte dei medici (in particolare statunitensi) sulla valutazione e l’efficacia dell’uso di IVIG (IntraVenous ImmunoGlobulin, Immunoglobuline per via Endovenosa), seppur senza prove dirette che il disturbo sia veramente causato da reazioni immunitarie. Il miglioramento, a livello di rigenerazione delle fibre nervose e dei sintomi dolorosi e autonomici, documentato su una buona percentuale di pazienti, sta incoraggiando alcuni medici a proseguire su questa strada .Come anticipato anche nel nostro precedente articolo del 12/11/2017 https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/casi-npf-sfpn-idiopatica-autoimmune-trattabile-nuova-scoperta/, la stessa Dr.sa Oaklander del MGH ipotizza l’esistenza di una nuova patologia immunomediata che attacca nello specifico proprio le piccole fibre nervose, definita al momento Apparently Autoimmune Small Fiber Polineuropathy (aaSFN, aaSFPN, Neuropatia o PoliNeuropatia delle Piccole Fibre “apparentemente” autoimmune), proprio per la mancanza di autoanticorpi specifici identificati. Successivamente riportato anche in nostro articolo del 27 marzo 2018 https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/elettrizzante-video-conferenza-small-fiber-big-pain-piccole-fibre-grande-dolore-feb-2018-anche-nei-bambini-usa-progressi-conoscenza-diagnosi-trattamento-oaklander-mgh-harvard-university/
Recentemente, però, sono stati portati all’attenzione due nuovi autoanticorpi, anti TS-HDS (contro un componente disaccaride della glicosilazione dell’eparina ed eparina solfato) e anti FGFR-3 (contro un recettore del secreto della superficie cellulare) diretti contro antigeni neuronali, che sembrerebbero avvalorare questa ipotesi autoimmune e portare alla luce una possibile spiegazione scientifica per la risposta al trattamento immunomodulante con IVIG, nei pazienti sottoposti a questo trattamento, con risultati positivi. La ricerca di questi marcatori infiammatori/autoimmuni potrebbe essere quindi molto utile per fare una diagnosi definitiva poiché, secondo il seguente studio retrospettivo su 117 pazienti con NPF dell’Università di Saint Louis tra il 2014-2016, il 55% dei casi è risultato positivo per il TS-HDS e il 23% per il FGFR3.
La seguente traduzione è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Il testo di seguito non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali.
Articolo originale online: http://n.neurology.org/content/90/15_Supplement/P1.456
Una Comparazione tra differenti Risultati Clinici e di Laboratorio nella Neuropatia delle Piccole Fibre
Titolo: A comparison of different laboratory and clinical findings in Small fiber neuropathy (SFN) (P1.456)
Autori: Reyanna Massaquoi, Jafar Kafaie, Atul Kumar, Pin-Win Chen, Ayesha Naeem
First published : 9 Aprile 2018
Publicazione su: Neurology
Editore: Wolters Kluwer Health, Inc.
Data: Apr 10, 2018
Abstract
Obiettivo: Questo studio retrospettivo mira a riconoscere le caratteristiche cliniche e paracliniche distintive di SFN (Small Fiber Neuropathy, Neuropatia delle Piccole Fibre) nei pazienti provenienti dall’Università di Saint Louis tra il 2014-2016.
Premessa: La SFN colpisce gli assoni delle piccole fibre scarsamente mielinizzate (Aδ) e/o non mielinizzate (C). La diagnosi è posta principalmente sulla base della storia e dell’esame fisico, ma i test neurofisiologici e la biopsia cutanea forniscono la conferma. Le eziologie variano, il diabete‑mellito è la causa più comune. Precedenti studi hanno identificato l’associazione di SFN immuno-mediata con antigeni Disaccaride Trisolfato-IdoA2S-GlcNS-6S (TriSulfated-Disaccharide-IdoA2S-GlcNS-6S, TS-HDS) e Recettore del Fattore di Crescita dei Fibroblasti (Fibroblast Growth-Factor-Receptor, FGFR3).
Progettazione/Metodi: Le cartelle cliniche sono state divise in categorie di sintomi, segni, comorbilità e risultati delle indagini. Uno strumento investigativo chiave utilizzato è stato il pannello sensoriale del laboratorio Neuromuscolare dell’Università di Washington (WASH-U) che testa gli anticorpi anti TS-HDS, FGF-R3 e MAG, tra gli altri che sono stati associati a neuropatie assonali prevalentemente sensoriali.
Risultati: L’età media dei pazienti era di 51 ± 14,5 anni. Tutti i pazienti sono stati confermati avere una SFN mediante l’anamnesi, l’esame clinico e/o una bassa densità delle fibre nervose intraepidermiche (INFD, Intra-epidermal Nerve Fiber Density). Il coinvolgimento delle grandi fibre è stato escluso tramite esami clinici e test elettrofisiologici. Di 117 pazienti, il 55% è risultato positivo per TS-HDS e il 23% per FGFR3. Il 17,9% dei pazienti aveva DM (Diabete Mellito) rendendolo la seconda causa di Neuropatia delle Piccole Fibre nella nostra coorte. Il 45% aveva una bassa densità di fibre nervose intraepidermiche nelle biopsie cutanee. Il 22% dei pazienti aveva sintomi autonomici associati, come vertigini, secchezza della bocca e degli occhi.
Conclusioni: La SFN deve essere considerata in tutti i pazienti con neuropatia dolorosa e normale studio elettrodiagnostico. Nei nostri pazienti, la INFD è stata utile nel 45% del totale dei casi. La ricerca di marcatori infiammatori/autoimmuni, come gli anticorpi TSHDS e FGFR3, può essere utile per fare una diagnosi definitiva, poiché questi marcatori sono risultati positivi nel 55% dei nostri casi. I caratteristici segni e sintomi autonomici sono comuni in questi pazienti. È necessario un campione più ampio per concludere le manifestazioni cliniche dei sintomi, il meccanismo immunitario della malattia, i titoli anticorpali in associazione alla gravità della INFD e le risposte alla terapia immuno-modulante.
*Dichiarazioni: Dr. Massaquoi non ha nulla da dichiarare. Dr. Kafaie non ha nulla da dichiarare. Dr. Kumar non ha nulla da dichiarare. Dr. Chen non ha nulla da dichiarare. Dr. Naeem non ha nulla da dichiarare.
Copyright © 2018, American Academy of Neurology
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Oltre a questo studio retrospettivo, di seguito la traduzione di un Trial Clinico che partirà a breve presso il Beth Israel Deaconness Medical Center (Boston, Massachusetts, Stati Uniti) per testare l’effettiva efficacia del trattamento con Immunoglobuline in pazienti selezionati con Neuropatia delle Piccole Fibre associata proprio a questi due autoanticorpi.
Link a originale online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03401073
Immunoglobuline per via endovenosa per Neuropatia delle Piccole Fibre associata ad autoanticorpi TS-HDS e FGFR3 Neuropatia-Piccole-Fibre-Immunomediata-Nuovi-Anticorpi-USA
Titolo: IVIg for Small Fiber Neuropathy With Autoantibodies TS-HDS and FGFR3 Neuropatia-Piccole-Fibre-Immunomediata-Nuovi-Anticorpi-USA
Sponsor: Beth Israel Deaconess Medical Center
Locations: United States, Massachusetts, Beth Israel Deaconness Medical Center, Boston, Massachusetts, United States
Collaborator: Phoenix Neurological Associates, LTD
| Tipo di Studio: | Trial Clinico |
| Reclutamento Stimato: | 20 partecipanti |
| Locazione: | Randomizzata |
| Obiettivo Primario: | Trattamento |
| Titolo Ufficiale: | A Double-Blind, Placebo Controlled Trial of Intravenous Immunoglobulin Therapy in Patient With Small Fiber Neuropathy Associated With Autoantibodies to TS-HDS and FGFR3 |
| Data di inizio dello studio stimato : | 1 giugno 2018 |
| Data di completamento stimata: | 1 giugno 2020 |
Breve Sommario:
L’obiettivo di questo studio è di trovare un fondamento scientifico razionale per il trattamento selettivo della Neuropatia delle Piccole Fibre con Immunoglobuline (IVIG, IntraVenous ImmunoGlobulin, Immunoglobuline per via Endovenosa) in pazienti appropriati.
I ricercatori ipotizzano che individui con autoanticorpi diretti contro antigeni neuronali (TS-HDS e FGFR3) e prove confermate di Neuropatia delle Piccole Fibre (mediante analisi bioptica cutanea della densità delle fibre nervose intraepidermiche), dopo il trattamento con immunoglobuline, avranno un miglioramento, sia nella densità delle fibre nervose, che sul dolore.
I parametri finali co-primari saranno un cambiamento nel dolore neuropatico (tramite punteggio del dolore scala VAS) e un cambiamento nella densità delle fibre nervose intraepidermiche (mediante biopsia cutanea).
I dati ricavati da questo studio pilota stabiliranno un fondamento scientifico razionale, con un test di screening appropriato, per l’utilizzo di immunoglobuline per il trattamento della Neuropatia delle Piccole Fibre.
Descrizione dettagliata:
Le neuropatie delle piccole fibre e le neuropatie miste delle piccole e grandi fibre hanno molte cause potenziali tra cui diabete, carenze vitaminiche, esposizioni ambientali e tossiche, HIV, autoimmuni e paraproteinemie.
Tuttavia, nonostante questo ampio differenziale, almeno il 30% dei casi di neuropatie delle piccole fibre rimane idiopatico. Esiste quindi un crescente interesse per il potenziale di utilizzo delle IVIG nella Neuropatia delle Piccole Fibre, pur senza prove dirette che il disturbo sia causato da reazioni immunitarie. Recentemente abbiamo scoperto due nuovi autoanticorpi, anti TS-HDS (TriSulfated-Disaccharide-IdoA2S-GlcNS-6S, Disaccaride Trisolfato-IdoA2S-GlcNS-6S, N.d.R.) e anti FGFR-3 (Fibroblast Growth-Factor-Receptor, Recettore del Fattore di Crescita dei Fibroblasti, N.d.R.), che mirano ancora alla struttura neurale periferica.
Il TS-HDS è un componente disaccaride della glicosilazione dell’eparina ed eparina solfato.
I pazienti con livelli elevati di IgM contro il TS-HDS mostrano una chiara perdita di piccole fibre con depositi di IgM all’esterno di capillari di dimensioni medio-grandi con depositi di complemento C5b-9. Il FGFR-3 è un recettore del secreto della superficie cellulare; i difetti genetici del FGFR-3 sono legati all’acondroplasia e ad altre anomalie ossee.
Gli anticorpi diretti al TS-HDS ed al FGFR-3 sono rilevati in circa il 20% dei pazienti con Neuropatia delle Piccole Fibre altrimenti idiopatica, ma sono rari nei pazienti senza Neuropatia delle Piccole Fibre.
Il Dr. Levine (un co-ricercatore su questo progetto) ha recentemente presentato 3 casi di Neuropatia delle Piccole Fibre associati a livelli elevati di autoanticorpi diretti al TS-HDS o FGFR-3 che sono stati trattati con IVIG a 2g/per kg/per mese per 6 mesi. Ha esaminato le biopsie cutanee prendendo in considerazione la densità delle fibre nervose intraepidermiche e il punteggio del dolore auto-riferito dal paziente prima del trattamento (basale) e dopo sei mesi di terapia. Tutti e 3 i casi hanno mostrato un netto miglioramento nei punteggi del dolore. La riduzione media del dolore è stata del 54%. Inoltre, dopo 6 mesi di terapia è stato osservato un aumento evidente della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IntraEpidermal Nerve Fiber Density, IENFD). La densità di fibre nervose pre-trattamento (IENFD) era di 1.6, 1.7 e 2.4 al polpaccio. Dopo 6 mesi di terapia, la IENFD era rispettivamente di 8.4, 5.7, 3.3. Questi sono miglioramenti clinicamente significativi nella densità delle fibre nervose.
I ricercatori ritengono che questi casi aneddotici suggeriscano che gli anticorpi anti TS-HDS e FGFR-3 possano essere un marker per un gruppo di pazienti SFN che sono immunomediati e possono rispondere alle IVIG. (Questa serie di casi è stata presentata come poster all’American Academy of Neurology Meeting nel 2017.)
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Riepilogando: la scoperta dell’autoimmunità aspecifica, come meccanismo causale di alcuni casi di NPF, risale al 2013, pubblicata nella Pediatria. La Dr.ssa Oaklander (del Mass General Hospital Di Boston) ha successivamente iniziato degli studi retrospettivi, dai quali sono emersi i primi risultati nel 2017, che confermavano l’ipotesi di una causa autoimmune non meglio definita, ma rispondente al trattamento con le IVIG. In parallelo anche il Dr. Levine (http://www.phoenixneurology.com/staff/levine/) ed altri Ricercatori hanno rilevato lo stesso dato, approfondendo il ruolo di questi due nuovi anticorpi specifici. Nel 2018 troviamo una ulteriore conferma, pubblicata con l’Articolo scientifico tradotto all’inizio. E sempre nel 2018 partirà il primo Trial Clinico specifico per pazienti con NPF ed anticorpi anti TS-HDS e FGFR-3, stimato concludersi nel 2020.
Questo potrebbe far sperare che, casi clinici come quelli descritti negli studi sopra tradotti, dopo il 2020, potrebbero finalmente ricevere il trattamento con Immunoglobuline sulla base di un Nuovo Protocollo Validato mediante Trial Clinico negli USA. Ma per l’Italia solleviamo qualche interrogativo… Attualmente le IVIG non sono prescrivibili per casi idiopatici, ma esclusivamente per alcune malattie autoimmuni specifiche, non per SFN. Questi anticorpi, in Italia, vengono dosati a scopo diagnostico? Oppure sono dosati almeno a scopo di Ricerca? Quanti pazienti con diagnosi confermata di SFN sono stati sottoposti a questo esame ematico immunologico?
Ma soprattutto, da quanto tempo questi anticorpi sono conosciuti nel mondo Medico-Scientifico Internazionale? Per il momento proviamo a rispondere esclusivamente a quest’ultimo interrogativo, sempre mediante la Letteratura Scientifica Internazionale: un Articolo Scientifico sul TS-HDS risalente al 2012, e la prima associazione a neuropatia risalente al 2003.
Articolo del 2012:
Originale online: https://www.semanticscholar.org/paper/Clinical-and-laboratory-features-of-neuropathies-to-Pestronk-Schmidt/608282eae786c8d51556a0d719fb1ef3ef664b99
Caratteristiche cliniche e di laboratorio delle neuropatie con IgM sierico legato al TS-HDS
Clinical and laboratory features of neuropathies with serum IgM binding to TS-HDS.
Autori: Alan Pestronk, Robert E. Schmidt, Rati M. Choksi, R. Brian Sommerville, Muhammad T Al-Lozi
Pubblicazione: Muscle & nerve
Data: 2012
INTRODUZIONE In questa indagine abbiamo studiato le caratteristiche cliniche e di laboratorio delle polineuropatie in pazienti con IgM sierico legato al Disaccaride Trisolfato IdoA2S-GlcNS-6S (TS-HDS).
METODI Abbiamo confrontato retrospettivamente 58 pazienti, con associazione selettiva delle IgM al TS-HDS, con 41 pazienti consecutivi con polineuropatia senza legame TS-HDS.
RISULTATI I pazienti con IgM contro il TS-HDS presentavano comunemente neuropatie distali, sensoriali, assonali. La debolezza era associata alle proteine M delle IgM. Il dolore alle mani e le proteine M delle IgM sieriche erano più comuni rispetto ai pazienti con neuropatia di controllo. Il legame con gli anticorpi TS-HDS era spesso selettivamente di classe κ. Le biopsie hanno mostrato patologia capillare con lamina basale ispessita e deposito del Complemento C5b9. Le IgM nei sieri con anticorpi TS-HDS spesso si legano ai capillari.
CONCLUSIONI Il legame IgM sierico al TS-HDS è associato a polineuropatie dolorose, sensoriali > motorie, con una frequenza aumentata di persistente disagio alle mani, proteine M delle IgM sieriche e patologia capillare. Il legame IgM sierico a TS-HDS suggerisce una possibile eziologia immunologica alla base di alcune polineuropatie sensoriali.
@article{Pestronk2012ClinicalAL, title={Clinical and laboratory features of neuropathies with serum IgM binding to TS-HDS.}, author={Alan Pestronk and Robert Schmidt and Rati Choksi and R. Sommerville and Muhammad Al-Lozi}, journal={Muscle & nerve}, year={2012}, volume={45 6}, pages={866-72} }
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Di seguito un Articolo del 2003, nel quale il TS-HDS viene definito un antigene bersaglio carboidrato “recentemente identificato” di alcune M-proteine delle IgM:
Originale online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12548526
Neuropatia sensoriale con IgM monoclonale che si lega a un disaccaride trisolfato di eparina.
Sensory neuropathy with monoclonal IgM binding to a trisulfated heparin disaccharide.
Autori: Pestronk A, Choksi R, Logigian E, Al-Lozi MT.
Pubblicazione: Muscle Nerve. 2003 Feb;27(2):188-95.
PMID: 12548526 – DOI: 10.1002/mus.10301
Abstract
Abbiamo studiato le caratteristiche cliniche e sierologiche di cinque pazienti con polineuropatia e Immunoglobulina sierica M (IgM) legante al Disaccaride Trisolfato IdoA2S-GlcNS-6S (TS-HDS), la componente disaccaride più abbondante degli eparino-oligosaccaridi. Tutti i pazienti presentavano polineuropatie dolorose, prevalentemente sensoriali. La perdita sensoriale era distale e panmodale. Studi elettrofisiologici e patologici erano coerenti con la perdita assonale, in particolare degli assoni non mielinizzati. L’immunoistochimica mostrava catene leggere IgM e kappa depositate attorno al bordo delle vene di dimensioni intermedie nel perimisio (anat. rivestimento di tessuto connettivo che avvolge i muscoli, N.d.R) e nell’epinervio (anat. guaina di tessuto connettivo che riveste i nervi, N.d.R). Il legame IgM sierico al TS-HDS era selettivo, presente ad alto titolo (> 12.000) e limitato a catene leggere kappa. Concludiamo che il TS-HDS è un antigene bersaglio carboidrato recentemente identificato di alcune M-proteine delle IgM. Il legame monoclonale delle IgM con ili TS-HDS è associato a una sindrome polineuropatica dolorosa, prevalentemente sensoriale, con perdita assonale e depositi di IgM nelle vene. Resta da determinare il ruolo del legame IgM con il TS-HDS nella patogenesi della neuropatia.
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Per gli anticorpi anti Recettore del Fattore di Crescita dei Fibroblasti (Fibroblast Growth-Factor-Receptor, FGFR3) troviamo un articolo del 2015 di seguito tradotto:
Articolo originale online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25628376
Gli Anticorpi del Recettore 3 del Fattore di Crescita Antifibroblasto identificano un sottogruppo di pazienti con neuropatia sensoriale
Antifibroblast growth factor receptor 3 antibodies identify a subgroup of patients with sensory neuropathy.
Autori: Antoine JC1, Boutahar N2, Lassablière F3, Reynaud E4, Ferraud K5, Rogemond V6, Paul S7, Honnorat J8, Camdessanché JP1.
Pubblicazione su: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Dec;86(12):1347-55. doi: 10.1136/jnnp-2014-309730. Epub 2015 Jan 27.
Abstract
PREMESSA: Sono sospettati meccanismi immunologici alla base di neuropatia sensoriale (Sensory Neuropathy, SN) che si verificano con malattie autoimmuni sistemiche e in alcuni casi idiopatici, ma finora non ci sono anticorpi (Antibodies, Abs) che identifichino queste neuropatie.
METODI: Nella ricerca di tali anticorpi specifici, sono stati raccolti campioni di siero da 106 pazienti con SN di questi 72 soddisfatti i criteri di diagnosi di neuronopatia sensoriale (Sensory NeuroNopathy, SNN) e 211 soggetti di controllo, inclusi pazienti con neuropatie sensomotorie, altre malattie neurologiche (Other Neurological Diseases, OND), malattie autoimmuni sistemiche e donatori di sangue sani.
RISULTATI: Nella prima fase, un protein array con 8000 proteine umane ha permesso l’identificazione del dominio intracellulare del Recettore 3 del Fattore di Crescita dei Fibroblasti (Fibroblast Growth Factor Receptor 3, FGFR3) come bersaglio di anticorpi in 7/16 SNN e 0/30 controlli. Nella seconda fase, è stato utilizzato un metodo ELISA per testare i 317 pazienti e i controlli per gli anticorpi anti-FGFR3. Gli anticorpi sono stati rilevati in 16/106 pazienti con SN e 1/211 nei pazienti di controllo (p <0,001). Tra i 106 pazienti con SN, gli anticorpi anti-FGFR3 sono stati trovati in 11/38 pazienti con contesto autoimmune, 5/46 con neuropatia idiopatica e 0/22 con neuropatia di altra eziologia (p = 0,006). L’unico paziente di controllo con anticorpi anti-FGFR3 aveva Lupus e nessuna neuropatia registrata. Sensibilità, specificità e valori predittivi positivi e negativi degli anticorpi anti-FGFR3 per una diagnosi di SN idiopatica o disimmune erano rispettivamente del 19%, 99,6%, 94,1% e 77,3%. Un test su base cellulare ha confermato la reattività sierica contro il dominio intracellulare di FGFR3. La neuropatia nei pazienti con anticorpi anti-FGF3 non era lunghezza dipendente nell’87% dei pazienti e soddisfaceva i criteri di probabile SNN nell’82%. Coinvolgimento e dolore del nervo trigemino erano caratteristiche frequenti.
CONCLUSIONI: Una positività per anticorpi anti-FGFR3 identifica un sottogruppo di pazienti con SN in cui si sospetta una patologia autoimmune che colpisce i neuroni sensoriali nella radice dorsale e nei gangli del nervo trigemino.
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Concludiamo auspicando che anche in Italia i pazienti diagnosticati NPF, classificati idiopatici, con storia clinica di autoimmunità “aspecifica”, possano nel frattempo essere sottoposti al dosaggio di questi anticorpi.
Approfondimento:
Un link di approfondimento di base su antigeni e anticorpi e sistema immunitario: https://medicinaonline.co/2017/03/18/antigene-cose-e-perche-e-importante-per-il-sistema-immunitario/
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Note della Redazione, Ringraziamenti, Citazioni delle Fonti:
Questo articolo – in ogni sua parte, inclusa traduzione – è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro, ma pur sempre proprietà intellettuale degli anonimi Autori. Non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali. Non si risponde di alcun utilizzo improprio. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Per la diffusione di questo materiale si raccomanda la citazione della Fonte mediante utilizzo del link al presente articolo e del link della Fonte originale pubblicata sul PubMed. Si tratta di un articolo ad accesso libero, che consente l’uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati su qualsiasi supporto, a condizione che l’opera originale sia citata correttamente.
Per citare questo articolo: https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/anticorpi-anti-ts-hds-e-fgfr-3-verso-diagnosi-definitiva-npf-immunomediata-gruppo-pazienti-idiopatici-trial-clinico-usa-2018-2020-immunoglobuline-npf-anticorpi-nuova-scoperta/
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