Neuropatia delle Piccole Fibre

Biopsia Cutanea Neurodiagnostica: Centri Ospedalieri in Italia, Metodi, Marcatori, Valori di Riferimento Diagnostici.

Introduciamo questo articolo portando all’attenzione un piccolo cenno storico su questo esame. La biopsia cutanea è eseguibile in Italia dal 1998, come spiegato nella seguente citazione tratta da un’intervista su Uno Mattina ad uno dei massimi esperti di Neuropatia delle Piccole Fibre in Italia.

1998-2018 : 20 anni dall’importazione della tecnica di esecuzione della biopsia cutanea neurodiagnostica in Italia.

La biopsia cutanea neurodiagnostica della gamba distale è l’unico test diagnostico obiettivo raccomandato dall’American Academy of Neurology e dalla European Federation of Neurological Societies [1] per la diagnosi di Neuropatia delle Piccole Fibre (abbreviato in italiano NPF, dall’inglese Small Fiber Neuropathy, SFN – sinonimo Small Fiber Polineuropathy, SFPN). Questa neuropatia è difficile da diagnosticare poiché gli esami motori e dei riflessi rimangono normali e i test standard di conduzione nervosa ed elettromiografia non sono sensibili e non la rilevano.

La diagnosi di Neuropatia delle Piccole Fibre si basa sui sintomi e sulla biopsia cutanea neurodiagnostica per lo studio dell’innervazione intraepidermica, esame “Gold Standard” da Linee Guida Internazionali del 2010. Questo esame istologico (su un campione di cute di circa 3 mm comprendente l’epidermide, il derma papillare e il derma reticolare, prelevato in anestesia locale ed indolore) misura la Densità delle Fibre Nervose Intra-Epidermiche (IntraEpidermic Nerve Fiber Density, IENFD) , consente di indagare separatamente le fibre nervose con funzioni diverse utilizzando diversi marcatori e permette di dimostrare morfologicamente una sofferenza delle fibre di piccolo calibro. E’ minimamente invasiva e può essere ripetuta nel tempo per valutare la progressione della neuropatia e l’efficacia dei trattamenti. Le biopsie di follow-up possono essere prelevate accanto al precedente sito di biopsia all’interno della stessa distribuzione nervosa. La biopsia cutanea può essere eseguita in qualsiasi sede del corpo, ma per scopi diagnostici, le biopsie cutanee vengono prelevate dalla gamba distale, 10 cm sopra il malleolo laterale. Un’ulteriore biopsia sulla coscia prossimale può aiutare a differenziare un processo lunghezza dipendente tipico delle assonopatie (come nella polineuropatia diabetica) dalla degenerazione dei nervi non lunghezza dipendente, tipica delle neuropatie sensoriali. [2]

Dove viene eseguita la Biopsia Cutanea Neurodiagnostica in Italia – alcuni siti web Ospedalieri Istituzionali:

Milano – Besta : https://www.istituto-besta.it/uoc-neurologia-3-neuroalgologia

Brescia – Spedali Civili : http://www.civile.asst-spedalicivili.it/servizi/unitaoperative/unitaoperative_fase02.aspx?ID=285 // Ambulatorio per lo Studio delle Malattie Neuromuscolari e delle Neuropatie

Bologna – Bellaria : https://www.ausl.bologna.it/isnb/ricerca/laboratori-di-ricerca/laboratorio-di-patologia-neuromuscolare, // https://www.ausl.bologna.it/isnb/chi-siamo/professionisti/i-nostri-professionisti/Vincenzo.Donadio

Benevento (Telese Terme)Fondazione Salvatore Maugeri : http://www.fsm.it/uo-int.php?id=2978 (vedere paragrafo LABORATORIO PER LO STUDIO IMMUNOISTOCHIMICO DELL’INNERVAZIONE CUTANEA MEDIANTE PUNCH BIOPSY)

 Foto: Elenco Riferimenti per Biopsia Cutanea Neurodiagnostica in Italia

Elenco di Strutture Pubbliche, stilato sulla base della testimonianza dei Pazienti, nell’ambito della rete di Supporto offerta dal 2016 da NPF ITALIA sul web e sui Social. Non rappresenta necessariamente il totale dei Riferimenti in Italia, né alcuna forma pubblicitaria. È finalizzato esclusivamente a colmare il vuoto informativo per la specifica patologia, per reperire Specialisti per aree geografiche, ad integrazione di altri elenchi riportati da Associazioni Italiane per Neuropatie Periferiche. Le testimonianze sono discordanti in merito all’iter diagnostico. NPF ITALIA non risponde dell’iter correlato ai singoli casi clinici del tutto individuali. Ultimo Aggiornamento luglio 2018.

Capacità Diagnostiche della Biopsia Cutanea:

  • L’indicazione più comunemente segnalata di anormalità in una biopsia cutanea è la riduzione della densità nervosa epidermica.

Esistono variazioni specifiche per età e sesso nella IENFD ( IntraEpidermal Nerve Fiber Density, densità di fibre nervose intraepidermiche). Mentre la IENFD sembra diminuire con l’età, le donne mostrano una IENFD più alta rispetto agli uomini .Questi aspetti sono stati presi in considerazione nella definizione di valori normativi standard. I valori di cutoff sono quindi stratificati in base all’età per decennio e sesso, mostrando il 5% di percentili della IENFD per ciascun gruppo.

  • I cambiamenti morfologici dei nervi epidermici e il sottostante plesso subepidermico del nervo forniscono un’ulteriore prova della presenza di neuropatia

Prevalenza di gonfiore degli assoni epidermici e dermici. Altre caratteristiche morfologiche esaminate includono assottigliamento del plesso nervoso subepidermico, germogli ai terminali nervosi, terminazioni incapsulate e cellule basali immunoreattive.[3]

  • Permette di evidenziare la complessa rete nervosa sub-epidermica e la ricca innervazione di strutture dermiche quali ghiandole sudoripare, vasi e follicoli piliferi, fornendo pertanto informazioni anche sul contingente di fibre autonomiche cutanee.

Le ghiandole sudoripare sono ghiandole esocrine situate negli strati cutanei dermici e sottocutanei profondi ed hanno l’importante funzione di mantenere costante la temperatura corporea. Le fibre nervose delle ghiandole sudoripare, dette anche fibre sudomotorie, sono piccole fibre nervose non mielinizzate che si distinguono dalle fibre nervose somatiche dell’epidermide che trasmettono il dolore e la temperatura dalla pelle.

Sono innervate dal sistema nervoso autonomo che regola anche altre funzioni corporee involontarie come la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, la vescica e l’intestino. I sintomi della neuropatia autonomica possono includere anormale sudorazione o regolazione della temperatura, ipotensione /tachicardia ortostatica posturale, frequenza cardiaca irregolare, gastroparesi, movimenti intestinali irregolari, svuotamento incompleto della vescica, urgenza urinaria, disfunzione sessuale, perdita di capelli e unghie o pelle atrofica.

  • La colorazione con il marcatore Rosso Congo (di recente ultilizzo anche in Italia) consente di rilevare eventuali depositi di amiloide, indizio di una delle possibili cause di NPF , l’Amiloidosi, permettendo una diagnosi di questa malattia causale in tempi rapidi.
  • La colorazione con Ematossilina ed Eosina di un campione di biopsia cutanea è in grado di rilevare la presenza di infiammazione e mostrare un’ eventuale vasculite (al momento non si hanno ancora notizie di un suo utilizzo in Italia)

Metodi utilizzati:

Un aspetto da considerare è il metodo di laboratorio che viene utilizzato per identificare le fibre nervose intraepidermiche, poiché la IENFD può variare a seconda del metodo di colorazione utilizzato. La biopsia cutanea neurodiagnostica può essere eseguita con 2 metodi, di eguale validità scientifica, ma non comparabili tra loro, data la differente capacità di visione delle piccole fibre e conseguenti differenti valori normativi (range) per fasce di età.

Immunoistochimico a campo luminoso (Bright Field Immunistochemistry, BFI)

 Immunofluorescenza Indiretta (Indirect Immunofluorescence).

Entrambi i metodi si fondano sull’utilizzo dell‘immunomarcatore PGP 9.5. L‘immunofluorescenza indiretta, però, rispetto al BFI, ha una maggiore capacità di visione delle piccole fibre e prevede l’utilizzo di ulteriori marcatori ultraspecialistici, consentendo esami istologi più dettagliati sulle differenti tipologie di piccole fibre e altri aspetti istologici.

E’stata sviluppata una tabella dei valori normativi per entrambi i metodi.

Valori di Riferimento della Biopsia Cutanea Neurodiagnostica per Metodi:

  • Metodo Immunoistochimico a campo luminoso (Bright Field Immunistochemistry, BFI) [4], valori di riferimento per i risultati della biopsia cutanea neurodiagnostica confermati dal 2010

  • Metodo a Immunofluorescenza Indiretta[5] , utilizzato nell’ambito di uno studio basato sui dati di 4 laboratori (2 USA, 2 Europa, in Italia) coinvolgente più di 500 soggetti sani, al fine di regolamentare in modo attendibile, uniforme e riconosciuto, i valori di riferimento “internazionali” anche per questo metodo, stratificandoli per fascia di età (ogni decade, confermando una fisiologica riduzione delle fibre con l’aumentare dell’età) e per genere (maschile e femminile, registrando una differenza fisiologica di una fibra in più per il genere femminile).

La stessa stratificazione era già stata stabilita per il metodo Immunoistochimico a campo luminoso, il quale presenta range con valori più bassi per la minore capacità di visione delle piccole fibre.

I due metodi di analisi istologica della biopsia cutanea (a Immunofluorescenza Indiretta e Immunoistochimico a Campo Luminoso) sono stati messi a confronto e dichiarati a validità “comparabile”, pur con un’evidenza della maggiore capacità di visualizzazione delle piccole fibre con il metodo a Immunofluorescenza Indiretta.[6]

Questo implica che quest’ultimo consente di visualizzare un maggior numero di fibre in tutti i soggetti esaminati, determinando valori di riferimento più elevati rispetto al metodo Immunoistochimico a campo luminoso. Esistono anche valori di riferimento a parte per Bambini e Adolescenti. (Foto di seguito) [7]. La maggior parte delle biopsie cutanee sono state interpretate al Massachusetts General Hospital, le cui norme provengono dalla biopsia di 240 volontari di controllo sani selezionati dai 14 agli 86 anni. Le biopsie dei pazienti < 14 anni (n = 6) sono state normate con quelle di 14 anni di età a causa della mancanza di valori normativi per i bambini più piccoli.

A, La biopsia di un maschio bianco sano di 19 anni nell’ambito del gruppo di controllo (N.d.R, gruppo di soggetti sani volontari sottoposti a studi clinici per stabilire valori di normalità rispetto a valori indicativi di patologia) contiene abbondante innervazione (675 ENF/mm2 area di superficie cutanea). B, La biopsia di un paziente bianco di 19 anni dimostra riduzione delle fibre nervose epidermiche (155 ENF/mm2) e dermiche. La SFPN è stata confermata dalla biopsia cutanea; la densità delle ENF = 1.3° percentile dei valori di riferimento normativi di laboratorio. La barra nera rappresenta 50 μm.

In aggiunta alla Biopsia Cutanea Neurodiagnostica, Informazioni ed Esami Complementari o di Esclusione:

Gli esami neurologici possono non mostrare Neuropatia delle Piccole Fibre:

  • Nessuna debolezza o atrofia muscolare come in altri tipi di neuropatia
  • I riflessi generalmente rimangono nella norma
  • Le sensazione date dalle “grandi fibre” (vibrazione, tatto), solitamente rimangono inalterate
  • Le funzioni delle “piccole fibre” (percezione di puntura di spillo, del calore, la sudorazione) possono essere non del tutto perse nei casi “lievi” o in “fase iniziale”

Gli esami diagnostici abitualmente utilizzati per la diagnosi di una neuropatia non rilevano la Neuropatia delle Piccole Fibre:

  • Le piccole fibre viaggiano troppo lentamente e le loro risposte di conduzione non possono essere rilevate dagli studi di conduzione nervosa (ENG) / elettromiografie (EMG) eseguiti di routine per la valutazione delle fibre sensoriali e motorie dei grandi nervi.
  • L’Elettromiografia (EMG) analizza solo gli assoni diretti ai grandi muscoli
  • Lo Studio di Conduzione del Nervo (ENG) studia solo i grandi assoni mielinizzati
  • La biopsia chirurgica del nervo era il “gold standard”, ma è invasiva, costosa, e può lasciare dolore e intorpidimento della parte operata. Non può essere ripetuta per monitorare la progressione della malattia o la risposta a un trattamento

 Altri esami necessari per la diagnosi e il trattamento della Neuropatia delle Piccole Fibre sono i Test della Funzionalità Autonomica [8]:

  • Sudorazione, Termoregolazione: QSART, Test Quantitativo del Riflesso Assonale Sudomotorio; Studio della sudorazione mediante test di Minor, Studio quantitativo dinamico della sudorazione
  • Soglie tattili, termiche dolorifiche: Studio quantitativo
  • Cardiovascolare: Tilt Test con studio neurovegetativo (inclusa Manovra di Valsalva) secondo linee guida internazionali per POTS (Sindrome da Tachicardia Ortostatica Posturale in caso di aumento della Frequenza Cardiaca di 30 o più battiti per minuto tra la posizione supina e la posizione eretta, indipendentemente dalla Pressione Arteriosa, tenendo conto anche della componente fisiologica di aumento della pressione arteriosa che può verificarsi per l’agitazione dell’esame stesso , con eventuale utilizzo di vasodilatatore che simuli il caldo) ed IPOTENSIONE ORTOSTATICA, o sbalzi di pressione di origine oscura
  • Gastrointestinali: per il colon Studio dei Tempi di Transito Intestinali RX con marcatori radiopachi; per lo stomaco scintigrafia dello svuotamento gastrico;  per il tenue ecografia SICUS. In casi particolarmente gravi: manometrie (ad esempio anorettale) o del tratto GI completo (in regime di ricovero)
  • Urinari: esame urodinamico
  • Riflessi pupillari: misurazione delle alterazioni dei riflessi pupillari di dilatazione e costrizione in risposta alla luce (con strumenti pupillometrici, talvolta osservabile da neurologo esperto durante la visita).

Per un approfondimento sulle Linee Guida della Federazione Europea delle Società di Neurologia/Società Nervo Periferico sull’uso della biopsia cutanea nella diagnosi di Neuropatia delle Piccole Fibre: https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/anno-2010-linee-guida-europee-sulluso-della-biopsia-cutanea-nella-diagnosi-di-neuropatia-delle-piccole-fibre/

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Per citare questo articolo: https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/biopsia-cutanea-neurodiagnostica-centri-ospedalieri-in-italia-metodi-marcatori-valori-di-riferimento-diagnostici/

Fonti Bibliografiche

[1] G. Lauria, S. T. Hsieh, O. Johansson, W. R. Kennedy, J. M. Leger, S. I. Mellgren, M. Nolano, I. S. J. Merkies, M. Polydefkis, A. G. Smith, C. Sommer, J. Valls‐Solé. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. European Journal of Neurology 2010, 17: 903–912     https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20642627

[2 ] G. Lauria, Raffaella Lombardi. Skin biopsy: a new tool for diagnosing peripheral neuropathy. BMJ 2007;334:1159    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1885305/

[3 ] G.Wendelschafer-Crabb, W.R.Kennedy, D.Walk. Morphological features of nerves in skin biopsies. Journal of the Neurological Sciences. March 15, 2006  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022510X05004235

[4 ] Lauria, G; Bakkers, M; Schmitz, C; Lombardi, R; Penza, P; Devigili, G; Smith, AG; Hsieh, ST; Mellgren, SI; Umapathi, T; Ziegler, D; Faber, CG; Merkies, IS (September 2010). Intraepidermal nerve fiber density at the distal leg: a worldwide normative reference study. Journal of the peripheral nervous system JPNS. 15 (3): 202–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21040142

[5 ]Provitera V, Gibbons CH, Wendelschafer-Crabb G, Donadio V, Vitale DF, Stancanelli A, Caporaso G, Liguori R, Wang N, Santoro L, Kennedy WR, Nolano M. A multi-center, multinational age- and gender-adjusted normative dataset for immunofluorescent intraepidermal nerve fiber density at the distal leg. European Journal of Neurology 2016, 23: 333-338  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26493160

[6 ] Nolano M, Biasiotta A, Lombardi R, Provitera V, Stancanelli A, Caporaso G, Santoro L, Merkies IS, Truini A, Porretta-Serapiglia C, Cazzato D, Dacci P, Vitale DF, Lauria G. Epidermal innervation morphometry by immunofluorescence and bright-field microscopy. J Peripher Nerv Syst. 2015 Dec;20(4):387-91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26309146

[7 ] Oaklander & Klein. Evidence of Small-Fiber Polyneuropathy in Unexplained, Juvenile Onset Widespread Pain Syndromes. Pediatrics 2013 Apr;131(4):e1091-1100  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4074641/

[8] Alexandra Hovaguimian, Christopher H. Gibbons, Diagnosis and Treatment of Pain in Small Fiber Neuropathy, Curr Pain Headache Rep. 2011 Jun; 15(3): 193–200. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3086960/

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