Biopsia Cutanea Neurodiagnostica in uno Studio sull’Endometriosi

Neuropatia Sensitiva nelle Donne affette da Endometriosi mediante Biopsia Cutanea Neurodiagnostica

Endometriosi: la biopsia cutanea – conosciuta come esame diagnostico della Neuropatia delle Piccole Fibre – è stato utilizzato per eseguire uno studio per valutare il coinvolgimento dei nervi su un campione di donne affette da Endometriosi, condotto da maggio 2011 a novembre 2012 presso l’Ospedale S. Andrea di Roma, riportato in un articolo scientifico del 2013, pubblicato su Fertility & Sterility, la Rivista Scientifica ufficiale della American Society for Reproductive Medicine

I criteri di inclusione nello studio erano: età dai 20 ai 45 anni, Endometriosi istologicamente confermata e dolore alle gambe monolaterale, nella regione antero-laterale della coscia. Lo scopo di questo studio era dimostrare che il dolore in quella zona, insolito nella malattia pelvica, fosse dovuto a invasione dell’endometriosi del nervo femorale. 

È stato anche arruolato un gruppo di controllo, composto da 30 donne di età compresa tra 20 e 45 anni, senza sintomi (dolore, infertilità) e segni ecografici di endometriosi.

I criteri di esclusione, per tutti i gruppi, erano la presenza di una neuropatia periferica o una malattia che potrebbe indurla: diabete mellito, vasculite, amiloidosi, alcolismo, esposizione a farmaci neurotossici, carenze vitaminiche, HIV ed infezione da virus dell’epatite C.

Per valutare la presenza di una neuropatia periferica, le pazienti sono state sottoposte a biopsia cutanea ed esame neurologico.

Tradotto dall’Abstract:

Conclusioni: quando c’è dolore alle gambe nelle donne con Endometriosi, è importante distinguere il dolore neuropatico dal dolore riferito. La biopsia cutanea neurodiagnostica e l’esame neurologico dovrebbero essere introdotti nella gestione del dolore alle gambe in endometriosi, a causa della loro bassa invasività, per diagnosticare una neuropatia sensitiva/somatica. Di conseguenza sarebbe possibile la diagnosi precoce di lesioni ai nervi e la pianificazione di un pronto trattamento specifico.

Titolo originale: Pain the upper anterior-lateral part of the thigh in women affected by endometriosis: study of sensitive neuropathy

Autori: Arianna Pacchiarotti, M.D., Ph.D.,a Giusi Natalia Milazzo, M.D.,a Antonella Biasiotta, M.D.,b Andrea Truini, M.D., Ph.D.,b Giovanni Antonini, M.D., Ph.D.,c Paola Frati, Ph.D.,d Vincenzo Gentile, M.D., Ph.D.,a Donatella Caserta, M.D., Ph.D.,a and Massimo Moscarini, M.D., Ph.D.a

Pubblicato su: Fertil Steril 2013;100:122–6. Received October 3, 2012; revised February 22, 2013; accepted February 27, 2013; published online March 27, 2013.

Link ad articolo originale in formato .pdf: https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(13)00344-0/pdf

Link all’originale online: https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(13)00344-0/fulltext

Un estratto tradotto dalla Premessa:

Si stima che il 40% delle donne affette da endometriosi abbia dolore alle gambe ( 9 ) . Sebbene il dolore alle gambe sia un sintomo frequente di endometriosi che le pazienti definiscono invalidante, è spesso difficile alleviarlo poiché la sua causa è difficile da riconoscere. In letteratura sono descritte due principali cause di dolore alle gambe dovuto all’endometriosi: dolore riferito e dolore neuropatico, ciascuno dei quali deriva da diverse posizioni dei focolai endometriosici. Le cisti ovariche ( 10 ) sono generalmente responsabili del dolore riferito nella parte anteriore mediale della coscia. Gli impianti extraperitoneali che coinvolgono i nervi manifestano dolore neuropatico, così definito a causa del danno alle fibre nervose. In questo caso il dolore si irradia in un dermatoma (un’area della pelle che è innervata da un singolo nervo spinale, N.d.T) specifico, innervato dal nervo lesionato. Il dolore nella coscia mediale-anteriore e la debolezza nell’adduzione sono stati descritti in caso di endometriosi del nervo otturatore ( 11 ) , mentre si avverte dolore alla natica, che si estende lungo la parte posteriore-laterale della coscia e del polpaccio fino alla pianta del piede in casi di endometriosi del nervo sciatico o del plesso sciatico ( 12 ) . In caso di dolore nella parte anteriore e laterale della coscia ( 9 ) si sospettava l’invasione del nervo femorale e del nervo cutaneo femorale laterale ( 9 ) . Data l’estrema frequenza del dolore alla coscia tra le donne con endometriosi, l’eterogeneità della sua causa e le importanti implicazioni dovute al danno ai nervi (alterazione della funzione sensoriale e motoria), è importante trovare un metodo mini-invasivo per distinguere il dolore riferito dal dolore dovuto a danni neurologici. In caso di infiltrazione nervosa l’endometriosi sembra portare a una Neuropatia delle Piccole Fibre. Il termine Neuropatia delle Piccole Fibre viene utilizzato per descrivere un processo neuropatico periferico che influenza selettivamente o prevalentemente le fibre nervose C non mielinizzate. Questa selettività anatomica di solito si traduce in una presentazione clinica che consiste in percezione ridotta o alterata del dolore e delle temperature, con risparmio delle funzioni neurologiche servite da fibre mielinizzate più grandi, quali movimento/forza volontaria, sensazione vibratoria e propriocezione (insieme delle funzioni deputate al controllo della posizione e del movimento del corpo, sulla base delle informazioni rilevate da recettori periferici denominati propriocettori, N.d.T.) ( 13 ) . Attualmente, la biopsia cutanea è uno dei metodi diagnostici più accurati per le Neuropatie delle Piccole Fibre, poiché consente di valutare la densità delle terminazioni delle fibre nervose C, che sono libere nell’epidermide. Queste fibre si riducono in caso di lesione del nervo, poiché il nervo perde la capacità di rigenerazione ( 13 , 14 ). Lo scopo di questo studio è valutare se il dolore alle gambe nella regione antero-laterale della coscia che si verifica nelle donne affette da endometriosi sia dovuto all’invasione del nervo femorale da parte di impianti endometriosici, come hanno ipotizzato Missmer e Bove ( 9 ) . In effetti, questa peculiare localizzazione è piuttosto atipica per il dolore riferito.

Un estratto delle informazioni salienti dello studio:

La biopsia è stata condotta nell’area in cui era sperimentato il dolore, che corrisponde al dermotomo innervato dai nervi cutanei femorali e femorali laterali. Questa particolare biopsia è stata eseguita 20 cm sotto la colonna iliaca anteriore superiore ( vedere Fig. 1 sull’articolo originale), poiché si tratta di uno dei due siti in cui viene eseguita una biopsia cutanea nella pratica neurologica, nonché una biopsia prelevata 10 cm sopra il malleolo laterale.

Le biopsie sono state eseguite dallo stesso medico ed elaborate seguendo le Linee Guida sulla Biopsia Cutanea EFNS/PNS pubblicate nel 2010 (fissazione nella soluzione di Zamboni e test immunologico con anticorpi policlonali anti-PGP 9.5), per determinare la densità lineare delle fibre nervose intraepidermiche (IntraEpidermal Nerve Fibers, IENF)

Osservando i risultati della biopsia, non vi era differenza statisticamente significativa tra la densità delle IENF del gruppo di casi (8,34 ± 2,36 / mm) e la densità delle IENF del gruppo di controllo (8,74 ± 2,02 / mm) ( P = .51, test t di Student ; Fig. 2 ). Nove pazienti (30%) hanno mostrato risultati positivi all’esame neurologico. Hanno riportato una ridotta sensibilità nocicettiva e tattile nella regione crurale della coscia e un test di Wasserman positivo. È interessante notare che in questi nove pazienti con segni e sintomi neurologici positivi abbiamo osservato una ridotta densità delle IENF, rispetto ai valori di cutoff più bassi del gruppo di controllo. Inoltre, questi stessi nove pazienti avevano noduli localizzati alla vescica, al retto e al setto rettovaginale, oltre alla presenza di cisti ovariche sul lato omolaterale del dolore alle gambe. La chirurgia ha rivelato la presenza di noduli peritoneali profondi sul muscolo ileopsoas dello stesso lato del dolore alle gambe, laterale al vaso iliaco esterno, penetrando nel peritoneo e nella fascia iliaca sottostante, raggiungendo l’estremità del nervo femorale dal muscolo ileopsoas dopo il suo corso sottomuscolare.

Queste nove pazienti avevano una ridotta densità intraepidermica delle piccole fibre, rispetto ai valori di cutoff più bassi del gruppo di controllo, suggerendo una neuropatia sensitiva.

La Discussione finale tradotta:

In letteratura sono descritti molti meccanismi patogenetici per spiegare il dolore nell’endometriosi: irritazione nervosa dovuta ad alti livelli di fattore di crescita nervosa, iperalgesia neuropatica dovuta a dolore mediato centralmente, invasione nervosa da lesioni endometriosiche e dolore riferito ( 9 , 17 , 18 ). Per quanto riguarda la prima ipotesi, nuovi studi sottolineano il ruolo dei fattori di crescita nella neuroangiogenesi, incluso il fattore di crescita del nervo. Questo meccanismo biologico sembra fornire il sostentamento e lo sviluppo di impianti endometriosici, aumentando i vasi sanguigni e le fibre nervose vicino ai focolai. La crescita di nuove fibre nervose può essere responsabile del dolore e dell’iperalgesia ( 18 , 19 ). Inoltre, secondo una recente teoria, l’infiammazione peritoneale sarebbe responsabile di segnali afferenti nocicettivi persistenti dalle lesioni al midollo spinale, inducendo e mantenendo una sensibilizzazione al centro superiore, che può portare alla percezione del dolore in aree neurologicamente distanti la posizione della patologia ( 20 ) . Questa recente ipotesi, data la sua estrema complessità, richiede ancora molte intuizioni. Anaf et al. ( 21 , 22 , 23 ) hanno osservato la tendenza dell’endometriosi a invadere i nervi e molti studi hanno dimostrato che il dolore alle gambe nelle donne con endometriosi sia dovuto all’invasione dei nervi da parte degli impianti endometriosici. Il nervo più frequentemente coinvolto è il nervo sciatico. Il primo caso di sciatica indotta da endometriosi fu descritto da Schlincke nel 1946 (24 ) . Da allora sono stati riportati circa 60 casi in letteratura ( 25 ) e si stima che l’endometriosi del nervo sciatico sia una delle cause più frequenti di sciatica nelle pazienti di sesso femminile ( 26 ) . Un recente studio epidemiologico rivela che l’endometriosi sia una causa importante di dolore alle gambe radiante nelle donne ( 9 ) e che non solo il nervo sciatico può essere invaso dagli impianti.
Oltre alla sciatica, le pazienti affetti da endometriosi riportano dolore in varie aree della gamba, come gluteo, coscia anteriore e laterale, suggerendo il coinvolgimento di diversi nervi (es. nervo cutaneo gluteo, femorale e femorale laterale) ( 9 ) . Inoltre, in letteratura sono descritti alcuni casi di endometriosi dell’otturatore ( 11 , 27 ) e del nervo pudendo ( 28 ) . In alcuni pazienti, l’invasione nervosa rappresenta una forma di endometriosi extrapelvica isolata, in altri casi è il risultato dell’espansione intrapelvica (parametria, parete pelvica) dell’endometriosi profonda che raggiunge le fibre nervose somatiche ( 12 ) . Quando l’endometriosi invade le fibre nervose determina una lesione nervosa che provoca dolore neuropatico. Alcuni ricercatori ritengono che non tutti i casi di dolore alle gambe siano causati da lesioni ai nervi, poiché l’invasione dei nervi è un evento raro rispetto a un sintomo frequente come il dolore alle gambe ( 29 , 30 , 31 ). Il dolore alle gambe può essere semplicemente considerato un dolore dismenorreale riferito come alcuni ricercatori hanno ipotizzato ( 9 , 12 , 32 ). Nel nostro studio, i risultati della biopsia hanno mostrato che non vi era alcuna differenza tra la densità delle IENF nel gruppo di casi e nel gruppo di controllo. Questi risultati sembrano escludere l’eziologia neuropatica del dolore alle gambe. In effetti, in caso di lesioni nervose, il numero di fibre nervose nella gamba con il dolore sarebbe ridotto, secondo una neuropatia periferica. Infatti quando un nervo viene danneggiato perde la capacità di rigenerazione e le terminazioni nervose si riducono ( 14 ) . Al momento solo Pham et al. ( 33 ) hanno utilizzato la biopsia cutanea per valutare il sospetto danno ai nervi nelle donne con endometriosi e dolore alle gambe, dimostrando una riduzione della densità delle IENF in caso di lesioni ai nervi. Una biopsia cutanea è uno dei metodi diagnostici più accurati per valutare le neuropatie periferiche sensibili, poiché la riduzione dei rami nervosi epidermici è la prova anatomica della ridotta capacità di rigenerazione di un nervo danneggiato ( 13 ) . Tuttavia, risultati interessanti sono arrivati ​dall’esame neurologico e dai risultati laparoscopici. Abbiamo osservato che il dolore di solito colpiva la gamba sinistra e che aveva una distribuzione tipica nella regione crurale e laterale della coscia, il che suggerisce irritazione o invasione del nervo femorale. Alcune pazienti hanno anche riportato intorpidimento delle gambe. Il trenta percento delle pazienti ha mostrato una riduzione della sensibilità nocicettiva e tattile nella regione crurale della coscia, test di Wasserman positivo, a supporto dell’ipotesi del coinvolgimento del nervo femorale. La densità delle IENF delle nove pazienti con esame neurologico positivo era molto al di sotto del limite inferiore del gruppo di controllo. Ciò è in accordo con la presenza di una Neuropatia delle Piccole Fibre e i risultati chirurgici (noduli peritoneali profondi che raggiungono l’estremità del nervo femorale dal muscolo ileopsoas dello stesso lato del dolore alla gamba). L’apparente assenza di significatività statistica tra la densità delle IENF del gruppo di pazienti e quella del gruppo di controllo può essere dovuta alla presenza di due tipi di eziologia del dolore nel gruppo di casi. Nove pazienti avevano un coinvolgimento neurologico (con valori di densità delle IENF molto al di sotto del valore soglia inferiore del gruppo di controllo) mentre le altre pazienti avevano un dolore riferito (con valori di densità delle IENF nell’intervallo del gruppo di controllo). I nostri risultati suggeriscono che il dolore alle gambe nelle donne con endometriosi può essere dovuto a lesioni neurologiche e in altri casi può essere un dolore dismenorreale riferito, sebbene abbiamo notato che il dolore riferito aveva una presentazione atipica (regione antero-laterale della coscia). Il dolore riferito/irradiato è dolore al di fuori del dermatoma del nervo. È noto che il dolore da dismenorrea, oltre a colpire l’addome inferiore, possae estendersi anche all’inguine e all’interno delle cosce ( 34 ) , soprattutto se è presente un endometrioma ovarico ( 10 ) . Siamo rimasti sorpresi di osservare quel dolore irradiato nella parte antero-laterale della coscia, anziché nella parte antero-mediale. Potrebbe essere dovuto al fenomeno della “sensibilizzazione centrale remota”. Sebbene l’input dalle fibre afferenti periferiche al midollo spinale attraverso le loro radici dorsali sia concentrato nel segmento associato alla parte del corpo che le fibre innervano (ad es. segmenti sacrali per organi ginecologici), i rami delle fibre si estendono ad altri segmenti. Normalmente questi rami della radice dorsale hanno un impatto minimo sui neuroni in altri segmenti, a meno che le fibre non vengano sensibilizzate, come accade nell’endometriosi. Pertanto le fibre sensibilizzate possono sensibilizzare i neuroni negli altri segmenti del midollo spinale (ad esempio, dalla regione sacrale a quella lombare, dove ha origine il nervo femorale). Il dolore verrebbe percepito in aree neurologicamente distanti da quelle in cui ha origine il dolore ( 17 ) . Il dolore nel dermatoma del nervo femorale potrebbe essere una compressione iniziale quando la biopsia mostra che è ancora normale. Molti ricercatori raccomandano anche di non sottovalutare un’eziologia endometriosica nei casi di dolore alle gambe in pazienti di sesso femminile ( 9 , 25 , 26 , 35 ). I ginecologi non devono sottovalutare le lesioni nervose nei casi di dolore alle gambe che si verificano nelle donne affette da endometriosi ( 36 ) . In caso di lesione del nervo è necessario un pronto trattamento specifico (neurolisi) per evitare ulteriori danni al nervo e ottenere un risultato migliore. Ma la difficoltà nel riconoscere l’eziologia (l’origine, N.d.T) neuropatica del dolore spesso ritarda la diagnosi di lesione nervosa. Floyd et al. ( 12 ) ha proposto un diagramma di flusso nella gestione della sciatica ciclica, in particolare della sciatica dovuta all’endometriosi. Sarebbe possibile introdurre la biopsia cutanea nella gestione del dolore alle gambe nell’endometriosi data la sua bassa invasività e buona tolleranza da parte dei pazienti. In effetti le nostre pazienti non hanno riportato alcuna complicanza dopo la procedura. Possover et al. ( 37 ) sottolinea che la valutazione preoperatoria è la parte più importante della gestione poiché giustifica l’indicazione per l’intervento chirurgico ed evita dissezioni non necessarie. Pertanto, in futuro, sarà possibile confrontare i risultati di una semplice biopsia cutanea con i valori normativi delle IENF ( 16 ) per escludere danni ai nervi nelle donne con endometriosi che soffrono di dolore alle gambe. Inoltre, sarebbe interessante utilizzare la biopsia cutanea per valutare l’eziologia del dolore alle gambe in altri dermatomi. Ad esempio, in caso di dolore nella parte anteriore mediale della coscia, una biopsia cutanea potrebbe differenziare il dolore riferito dal dolore neuropatico a causa della lesione del nervo otturatore. La consapevolezza della lesione del nervo orienterebbe anche la chirurgia, garantendo un’equipe multidisciplinare specialistica quando una chirurgia retroperitoneale si rende necessaria per la neurolisi. In conclusione, questo studio rivela l’utilità della biopsia cutanea e dell’esame neurologico per valutare le pazienti con endometriosi e dolore nella parte antero-laterale della coscia per distinguere le donne con coinvolgimento del nervo femorale e quelle con dolore riferito.

La biopsia cutanea – conosciuta in Neurologia come esame diagnostico della Neuropatia delle Piccole Fibre – potrebbe essere utile per le donne affette da Endometriosi con coinvolgimento dei nervi. Viceversa, nelle donne con biopsia cutanea alla coscia positiva per Neuropatia delle Piccole Fibre idiopatica, la cui causa è ignota, con sintomi di dolore pelvico cronico, disturbi sfinterici, e/o sospetti di Endometriosi, potrebbe essere utile indirizzare alla Ginecologia specialistica per Endometriosi?

La conoscenza dei danni alle piccole fibre sembra richiedere di estendere ulteriormente lo screening sulle cause, anche perché alcune sono potenzialmente trattabili.

Un approfondimento in merito a Endometriosi e Neuropatia, che accenna amiche al coinvolgimento del Sistema Nervoso Autonomo : https://www.endofound.org/neuropathy

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Per citare questo articolo: http://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/biopsia-cutanea-neurodiagnostica-studio-endometriosi/‎
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