B12 | Neuropatia Piccole Fibre Deficit di Vitamina B12 American Society Hematology

Il deficit di vitamina B1. Un chiarimento dell’American Society of Hematology (Società Americana di Ematologia), con un articolo del 2016, da titolo inequivocabile: “È tempo di abbandonare il livello di cobalamina nel sangue per la diagnosi della carenza di vitamina B12” Pubblicato su www.boodjournal.org/ Blood 2016 128:2447; Autori: Sven R Olson, Thomas G. Deloughery and Jason A Taylor: http://www.bloodjournal.org/content/128/22/2447?sso-checked=true. Precisiamo che i termini utilizzati in tutto l’articolo, “cobalamina” e “vitamina B12”, sono sinonimi. neuropatia-piccole-fibre-deficit-di-vitamina-b12-verita-mistero-leggenda-risponde-american-society-hematology

La seguente traduzione è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Il testo di seguito non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali

Abstract

La carenza di B12 è una causa comune e reversibile di anemia macrocitica e sintomi neurologici. La sospetta carenza di B12 può essere valutata sia direttamente che indirettamente utilizzando una varietà di esami. Il livello di cobalamina sierica, nonostante sensibilità e specificità altamente variabili, è spesso l’unico test sul quale si basa la diagnosi della carenza di B12, nonostante sia influenzato da molte comuni condizioni mediche. I livelli di B12 tendono a scendere tardi in stato di carenza, rendendo questo esame meno utile per individuare fluttuazioni acute nei depositi corporei. Inoltre, la metodologia dell’esame si è dimostrata problematica, con alte percentuali di livelli di cobalamina “falsi normali”, utilizzando nuove tecnologie chemi-luminescenti. La maggior parte degli esami tende inoltre a misurare la cobalamina totale del siero, nonostante il fatto che l’80% della cobalamina circola in forma biochimica inattiva. Questi fattori rendono difficile stabilire le soglie per la cobalamina “normale” del siero. Lo stato della B12 esiste lungo uno spettro continuo che varia di range da concentrazioni vitaminiche basse “subcliniche”, come osservato nei vegani – che mantengono un sistema di circolazione enteroepatica – alla carenza fulminante, con gravi segni clinici e sintomi. La cobalamina sierica <200 pg / mL è una soglia comunemente utilizzata per delineare il deficit vero, anche se livelli così bassi sono raramente osservati.

L’acido metilmalonico (MethylMalonic Acid, MMA), un intermedio molecolare in un percorso metabolico unico che richiede la cobalamina come cofattore, può essere utilizzato anche per valutare lo stato della B12. L’MMA riflette la disponibilità tissutale di cobalamina biologicamente attiva, piuttosto che la cobalamina totale, con una sensibilità eccellente. Le fluttuazioni dell’MMA si verificano rapidamente e sono rilevabili nel contesto di segni e sintomi neurologici, psichiatrici o ematologici “sfumati” quando i corrispondenti livelli di cobalamina possono rimanere normali. Un MMA falso positivo può essere visto nella disfunzione renale, sebbene tipicamente a un grado molto più lieve rispetto al vero deficit di B12.

Per esplorare le caratteristiche operative di questi test del siero nel rilevare la carenza clinica della Vitamina B12, abbiamo identificato retrospettivamente tutti i dosaggi di MMA misurati presso la nostra istituzione nel corso dell’anno 2015 e confrontato i valori elevati con corrispondenti livelli di cobalamina sierica tracciati entro la stessa settimana. 34 dei 42 (l’81%) dosaggi di MMA risultati elevati sono stati associati a un livello di cobalamina che rientrava nel range di riferimento del nostro laboratorio (Nd.r., quindi MMA alto, cianocobalamina nella norma) e sei (il 14%) di questi, erano effettivamente più alti del limite superiore della norma. Riconoscendo la dimensione limitata del nostro set di dati, questo si traduce in una sensibilità del test della cobalamina sierica – per rilevare aumenti dell’MMA e, per estrapolazione, rilevare la carenza clinica di B12 – del 19%. Questa sensibilità è molto inferiore a quella comunemente riportata in letteratura.

Nonostante le caratteristiche superiori del test dell’MMA, la cobalamina sierica è spesso il primo e unico test eseguito per valutare lo stato B12 per “motivi economici” o forza dell’abitudine. Se ci si basasse unicamente sui livelli di cobalamina, molti pazienti sarebbero “non trattati” per una “malattia curabile”. Mentre la differenza di costo degli esami della cobalamina sierica e dell’MMA nel nostro ospedale (rispettivamente $ 7.00 a $ 18.00) non è trascurabile, sono probabilmente maggiori il tempo e la spesa per le ripetute misurazioni di cobalamina o di altri test necessari per diagnosticare accuratamente la carenza di B12. La mole di dati raccolti dimostra che il dosaggio della cobalamina sierica è un dosaggio insensibile per la carenza di B12 e dovrebbe essere abbandonato. L’MMA è superiore per la rilevazione di diminuite scorte B12 “funzionale”; l’aumento dell’utilizzo di questo test comporterà una diagnosi del vero deficit di Vitamina B12 più accurata e più “costo-efficiente”.

Disclosures Taylor: Baxalta/Shire: Consultancy, Research Funding; Novo Nordisk: Research Funding; Kedrion: Research Funding; CSL Behring: Consultancy, Research Funding.

• This icon denotes a clinically relevant abstract

• Copyright 2016 by The American Society of Hematology

In altri termini: lo studio ha dimostrato un elevato numero di casi nei quali il test della cobalamina (comunemente chiamato dosaggio della vitamina B12 in Italia) nel sangue risultava nel range, ma sottoponendo lo stesso paziente anche al test dell’acido metilmalonico (qui non è specificato se nel sangue o nelle urine), questo è risultato elevato, svelando così una carenza di vitamina B12, nascosta dal fatto che nel sangue l’80% è nella forma biologicamente “inattiva”.

Qui una brevissima descrizione dell’esame http://www.labtestsonline.it/tests/MMA.html

In italiano infatti esiste una validissima fonte di informazione “Lab Tests Online. La biblioteca pubblica online dei test clinici di laboratorio, realizzata dai professionisti della sanità che eseguono questi test.” Dedicato ai pazienti. Esiste quindi informazione in italiano! Per arrivarci il malato però deve essere accompagnato dai professionisti medici, che dovrebbero conoscere sia i test clinici, che la loro utilità. Di seguito riportiamo dal link diretto dal quale riportiamo alcuni passaggi (testo integrale su varie schede http://www.labtestsonline.it/tests/MMA.html?tab=3) Cos’è in pratica questo MMA, Acido Metilmamalonico, di cui parla l’articolo della Società Americana di Ematologia ?

L’acido metilmalonico (MMA) è una sostanza prodotta in quantità piccolissime ed è necessaria per il metabolismo umano e la produzione di energia. In un passaggio del metabolismo la vitamina B12 promuove la conversione di metilmalonil CoA (una forma di MMA) a succinil coenzima A. Se non c’è abbastanza vitamina B12, allora l’ MMA comincia ad aumentare, con un conseguente incremento di MMA nel sangue e nell’urina. Concentrazioni elevate di acido metilmalonico nel sangue e nell’urina sono indicatori sensibili e precoci di carenza di vitamina B12. Al momento non esistono linee guida sullo screening per la carenza di vitamina B12 in adulti asintomatici, ma può essere necessaria la conferma con MMA e/o omocisteina per i pazienti ad alto rischio senza sintomi, come gli anziani, o quando alcuni tipi di farmaci sono stati usati per tanto tempo. E’ un test molto sensibile per indicare la carenza di vitamina B12. E’ più specifico dell’omocisteina ed è il test di conferma per la carenza di vitamina B12. Può essere richiesto come supporto alla diagnosi di acidemia metilmalonica, una rara patologia metabolica ereditaria.

Nel tempo la carenza di vitamina B12 può provocare modificazioni delle cellule ematiche, portando ad anemia ed alla produzione di globuli rossi più grandi del normale (macrociti). Inoltre può causare segni e sintomi di neuropatia, come intorpidimento e formicolio alle mani e ai piedi e/o nei casi più gravi, possono indurre alterazioni mentali e comportamentali, quali difficoltà cognitive, confusione, irritabilità e depressione. Una concentrazione aumentata di MMA spesso è riscontrabile prima delle modificazioni delle cellule ematiche e prima della comparsa evidente dei sintomi, anche se alcuni pazienti mostrano subito qualche grado di neuropatia.
La relazione tra MMA e vitamina B12 è nota da più di quarant’anni ma l’uso di questo esame non è molto diffuso perchè non c’è una linea di consenso sulla sua utilità. Poiché una grande quantità di vitamina B12 nel sangue si trova complessata a proteine e non è biologicamente attiva, alcuni membri della comunità scientifica sono portati a pensare che MMA sia una migliore misura della vitamina B12 biodisponibile rispetto al test della vitamina B12. Altri ritengono che MMA e omocisteina (anch’essa aumentata nella carenza di vitamina B12 o folati) siano utili nella determinazione precoce e nelle forme più lievi di carenza di vitamina B12. Altri ancora ritengono invece che i casi più lievi non progrediscano verso forme gravi e che quindi non abbiano alcun bisogno di essere diagnosticati.

Talvolta MMA è prescritto insieme all’omocisteina, quando la vitamina B12 è bassa, specialmente se la persona ha segni e sintomi associati a carenza di vitamina B12, quali:

• Diarrea
• Vertigini
• Affaticamento, debolezza muscolare
• Perdita di appetito
• Pallore
• Battito accelerato, irregolare
• Respiro corto
• Infiammazione della gola e del cavo orale
• Formicolio, intorpidimento e/o bruciore a piedi, mani, braccia e gambe (con carenza di vitamina B12)
• Confusione o perdita della memoria
• Paranoia
• Difficoltà di deambulazione
• Gonfiore (Edema)
• Pelle e occhi ingialliti

E’ prescritto inoltre per gli adulti asintomatici che hanno un’alta probabilità di avere una carenza di vitamina B12, come gli anziani, o per coloro che hanno assunto per lungo tempo determinati farmaci, come la metformina. Può inoltre essere prescritto come follow- up di un’aumentata omocisteina se i due test non sono prescritti insieme. Può essere prescritto quando il medico sospetta che il neonato sia affetto da acidemia metilmalonica.

Se MMA e omocisteina sono aumentati e la vitamina B12 è moderatamente elevata, allora può essere presente una carenza lieve o precoce di vitamina B12. Ciò può indicare una diminuita disponibilità di vitamina B12 a livello tissutale.
Se solo l’omocisteina è aumentata e non MMA, allora il paziente può avere una carenza di folati. La distinzione è importante poiché somministrare folati a qualcuno che ha una carenza di vitamina B12 significa trattare l’anemia ma non il danno neurologico, che può essere irreversibile.
Se sia MMA che omocisteina sono normali, allora è improbabile che ci sia una carenza di vitamina B12.
Concentrazioni di MMA moderatamente o molto elevate possono essere osservate nei bambini con acidemia metilmalonica ereditaria.
Concentrazioni diminuite di MMA non sono frequenti e non sono considerate clinicamente rilevanti.

Quanto ai sintomi riportati da questa fonte, abbiamo visto da altre fonti che possono essere molti di più e alcuni persino l’opposto di quanto leggiamo (non solo diarrea, anche stipsi…ma anche disfunzioni autonomiche) ma speriamo che anche questo contributo informativo possa aprire nuove possibilità per i pazienti affetti da NPF (anche per chi ha altre neuropatie misteriose) che rimangono intrappolati senza riuscire ad essere sottoposti agli esami necessari, soprattutto quando la B12 nel sangue “appare” nel range, ma i sintomi avanzano. Ciò che più ci lascia sconcertati, è che vi sono moltissimi pazienti nel buio che presentano una quantità enorme dei sintomi sopramenzionati e nessuno specialista ha nemmeno ipotizzato questo deficit.

Cogliamo l’occasione per segnalare un’altra possibile connessione, per chi è colpito da “sintomi” che rimangono inspiegati per anni (purtroppo anche “inascoltati”) anche in pazienti diagnosticati NPF. Poiché tra i sintomi elencati da questa fonte italiana è indicato anche il “gonfiore” (che potrebbe essere “edema” o “angioedema“, una condizione potenzialmente fatale, da far assolutamente valutare ad uno specialista esperto, o ricorrere persino al Pronto Soccorso per emergenze respiratorie o altri sintomi), segnaliamo un’altra fonte interessante. Il sito www.angioedema.net, nel quale tra i trigger (fattori scatenanti) di angioedema è indicato il Deficit di Vitamina B12. Link diretto: http://www.angioedema.net/vitamin-b12-deficiency.php. Questo argomento meriterebbe un discorso a parte, ma nel frattempo invitiamo a consultare anche questa fonte di informazione poiché alcuni pazienti con NPF, non solo sono stati classificati “idiopatici” senza essere stati sottoposti ad esami per la ricerca delle cause, ma presentano dei sintomi che potrebbero essere importantissimi “indizi” per aprire nuovi scenari. Noi cerchiamo di aiutarli affinché la loro voce non cada nel vuoto e possano trovare “l’ago in un pagliaio” e non perdano la speranza di una cura. Viceversa, per chi è affetto da angioedema, questa fonte elenca tra i triggers anche: Epatite B, Epatite C, Ipotiroidismo, Carenza di Ferro, e Lupus, oltre al deficit di B12, che – “coincidenza” – eccetto la carenza di ferro isolata (da capire se isolata…), sono anche possibili cause di Neuropatia delle Piccole Fibre.

In conclusione, abbiamo trovato tante “coincidenze” e connessioni, tra le possibili cause di Neuropatia delle Piccole Fibre, Deficit di Vitamina B12 e forse persino di Angioedema, “stranamente” accomunate da numerose possibili malattie causali o fattori scatenanti. Abbiamo trovato una risposta scientifica al mistero – quasi una leggenda – sull’esame diagnostico per il deficit di Vitamina B12, poiché, nel mezzo di una diatriba al livello Mondiale – nella quale non ci sembra si sia pronunciata nessuna autorità scientifica (nemmeno l’OMS) – la Società Americana di Ematologia si è invece pronunciata con chiarezza nel 2016: “È tempo di abbandonare il livello di cobalamina nel sangue per la diagnosi della carenza di vitamina B12”.

Speriamo che questo autorevole pronunciamento possa non cadere nel vuoto e possa invece determinare un “allineamento del parere medico” in sostituzione dell’anarchia di pareri che sinora “ha regnato sovrana”, intrappolando pazienti addirittura “sintomatici” senza possibilità di diagnosi e cura.

Ora rimangono aperti i nostri interrogativi italiani:

• Siamo sicuri che dei malati siano incappati in delle semplici “coincidenze“? Potrebbe essere utile che la Ricerca sulla NPF iniziasse ad essere presa seriamente in considerazione, invece che eseguire “raramente” delle biopsie cutanee, perseguire singoli progetti di ricerca genetica a comparti stagno e per pochi eletti, lasciando i pazienti classificati nel limbo degli “idiopatici”, facendo una “strage silenziosa” di vittime innocenti? Non sarebbe il caso di far partire una Ricerca Scientifica anche in Italia, che proceda con metodo multidisciplinare, ad ampio raggio, raccogliendo dati statistici, su tutte le possibili connessioni? Sarà che noi non crediamo alle “coincidenze“…
• Non sarà una mancanza di conoscenza in merito all’inattendibilità del test della cobalamina totale nel siero, a indurre ad eseguire sistematicamente solo questo esame? (che può quindi essere un “falso negativo”). Non sarà per motivi economici che il test dell’Acido MetilMalolonico (MMA) in Italia sembra eseguibile esclusivamente a pagamento e solo nel sangue, anziché nelle urine? Non sarà per motivi economici che il test più attendibile e ad ampio spettro per disturbi metabolici – il test degli “acidi organici urinari” – è anche questo solo a pagamento tramite strutture private? Le malattie rare o dimenticate sono tutte interamente a carico del malato? Ai posteri l’ardua sentenza…

Eppure il deficit di vitamina B12, cosi come la NPF e le varie malattie causali, potrebbero produrre condizioni patologiche potenzialmente gravemente invalidanti (oltre che un dramma per il malato e il suo intero nucleo familiare, un ulteriore costo per lo Stato) e potenzialmente trattabili (per l’immensa gioia dei pazienti che potrebbe evitare handicap e riprendersi la propria vita, con spese decisamente ridotte per lo Stato).

Noi continueremo a cercare, anche centri di riferimento e medici Specialisti che credono che questa carenza meriti la giusta valutazione, in difesa della salute dei pazienti e del valore delle vite umane che stanno pagando le conseguenze di un vuoto assoluto, nonostante l’argomento sia noto da almeno 40 anni. Sappiamo che esistono rari medici italiani fortemente impegnati nella causa delle Malattie Rare, incluse le Malattie Neurologiche Rare. Cerchiamo di partecipare al cambiamento sollevando questioni che facciano emergere anche queste figure professionali, che rappresentano l’eccellenza italiana, che pure esiste! Ma troppi pazienti non ne sono assolutamente a conoscenza. Facciamo rete, oltre che informazione, anche contro un sistema la cui rete ha le maglie così larghe da essere diventate voragini che hanno inghiottito alcuni malati e intere famiglie.

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