Disautonomia Neuropatia Piccole Fibre Questionario COMPASS-31

Disautonomia Neuropatia Piccole Fibre Questionario COMPASS-31

DISAUTONOMIA NEUROPATIA PICCOLE FIBRE QUESTIONARIO COMPASS-31, SURROGATO INIZIALE DELL’AFT – La componente Disautonomia, propria della Neuropatia delle Piccole Fibre – già più volte sollevata in questi 2 anni – viene messa in evidenza da questo articolo tratto dalla Letteratura Scientifica Internazionale, pubblicato su European Journal of Neurolology anno 2015. Sono i sintomi a dover orientare i medici.

Lo dice la Scienza, attraverso un Questionario, Strumento Surrogato di Ricerca Scientifica – oggi potenzialmente anche per uso Clinico – che affonda le sue radici in uno precedente addirittura del 1999. Questionari con Scale di valutazione del Dolore sono già utilizzati in Italia, mentre per la valutazione della Disautonomia c’è ancora una scarsa attenzione e valutazione.

ASCOLTO ED ESPOSIZIONE DEI SINTOMI I pazienti affetti da Neuropatia delle Piccole Fibre (in questo studio denominata più ampiamente Polineuropatia delle Piccole Fibre, dall’inglese Small Fiber Polyneuropathy) meritano di essere ascoltati con una particolare attenzione nella loro esposizione dei sintomi, resa estremamente difficoltosa anche dalla “paura del giudizio” e dall’imbarazzo. L’imbarazzo di descrivere disturbi intestinali, di evacuazione, urologici, persino sessuali, o anche un semplice “sudo troppo, sudo poco, sudo in modo strano”.

E la “Paura”, perché questi sintomi vengono troppo facilmente attribuiti a condizioni psicosomatiche anche in pazienti diagnosticati mediante biopsia cutanea neurodiagnostica, invece di essere sottoposti ad approfondimenti sui sintomi e sulle cause da fermare. I sintomi, oltre che imbarazzanti da esprimere, per alcuni sono anche molto invalidanti. Molti pazienti avrebbero necessità di essere aiutati dal medico che li segue per questa neuropatia nell’esposizione dei propri sintomi disautonomici con domande mirate perché spesso il malato stesso non ne è del tutto consapevole.

UN PROBLEMA LINGUISTICO O DI FIDUCIA?: Biopsia cutanea”, cosa vuol dire? “Neurodiagnostica” cosa vuol dire? E “prevalentemente somatica”? Quest’ultima è una delle diciture che viene apposta a conclusione dei referti di molte biopsie cutanee neurodiagnostiche. Molti pazienti faticano enormemente solo a comprendere che “somatica” implica la componente del “dolore”, mentre “autonomica” si riferisce a disturbi del Sistema Nervoso Autonomo, Disautonomia, non necessariamente di origine nel Sistema Nervoso Centrale. Quando vengono a conoscenza della componente “autonomica” (spesso esclusa, non riportata sul referto) si ritrovano a prendere coscienza di avere magari da anni sintomi autonomici, e magari di non averli nemmeno mai detti al medico.

Alcuni provano in un secondo momento a tornare in visita ed esporli, ma probabilmente troppo spesso vengono scambiate per “somatizzazioni”. Invece magari soffrono di svenimenti da anni e nessuno trovava una ragione. Alcuni trovano poi la forza per approfondire, ed alcuni hanno anche “dimostrato” con esami autonomici di avere una forma di disautonomia, perché qualche Medico li ha ascoltati e ritenuti attendibili, nonostante avessero un referto positivo per la forma “prevalentemente somatica”.

Ma solo alcuni. La maggioranza ritiene che il Medico li avrebbe informati, se ne sarebbe accorto dalla visita, se avessero avuto anche una disautonomia. È il medico a dover dire come stanno le cose. Ma riguardo ai sintomi, è il paziente a doverli esprimere, ma incontra una enorme difficoltà anche linguistica e rischia di essere totalmente frainteso.

UNA QUESTIONE DI METODO? La biopsia cutanea neurodiagnostica segna una svolta epocale per la diagnosi di questa neuropatia, ma riguardo alla componente autonomica ha dei limiti oggettivi scientifici (soprattutto a seconda del metodo di esame istologico “immunoistochimico” o a “immunofluorescenza indiretta”, illustrato con nostro precedente articolo http://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/neuropatia-delle-piccole-fibre-scienza-firmata-italia-tanti-illustri-contributi/.) La biopsia della cute da sola non è sufficiente né per diagnosticare, né per escludere una disautonomia, ma fornisce solo un primo orientamento da approfondire.

UNA CHIAVE PER SVELARE L’ENIGMA: La Disautonomia – potenzialmente presente in malattie neurodegenerative, in questo articolo chiarita come potenziale conseguenza comune della Neuropatia delle Piccole Fibre – merita di essere valutata anche in Italia nei pazienti colpiti da NPF, anche utilizzando ulteriori appositi Strumenti già testati all’estero, per superare (almeno con uno screening iniziale come COMPASS-31) l’ostacolo della carenza delle sofisticate e costose strumentazioni necessarie per misurarla oggettivamente.

Questo Strumento potrebbe essere una chiave per svelare l’enigmasu tutti i pazienti con Neuropatia delle Piccole Fibre: forma somatica, autonomica, mista? Dall’articolo tradotto, alcune brevi anticipazioni del complesso argomento trattato.

La SFPN è una causa comune di disautonomia; è una malattia spesso non diagnosticata e invalidante. I sintomi autonomici sono caratteristici delle sindromi dolorose croniche mediate dalle piccole fibre, dal momento che il termine “piccola fibra” comprende sia gli assoni simpatici che nocicettivi all’interno dei nervi periferici.”

Nella SFPN i sintomi sensoriali possono includere ridotta percezione sensoriale, dolore e/o prurito. I sintomi autonomici comprendono aumento o diminuzione della sudorazione e perfusione, che si manifestano come cambiamento del colore della pelle o della temperatura, disfunzione sessuale, ipotensione ortostatica e dismotilità gastrointestinale

I punti salienti di questo articolo scientifico e le proprietà, nonché la possibile utilità, del Questionario COMPASS-31, oggetto dello studio scientifico di seguito tradotto:

    • L’AFT (Autonomic Function Test, Test della Funzionalità Autonomica), il “gold standard” per la valutazione oggettiva della componente autonomica, richiede costose attrezzature non portatili, addestramento dell’operatore e preparazione per i pazienti. È disponibile solo in determinati centri universitari, pertanto i Questionari basati sui sintomi sono surrogati importanti.
    • Nel 1999, il Prof. Phillip Low e colleghi della Mayo Clinic hanno sviluppato il questionario del Profilo dei Sintomi Autonomici (Autonomic Symptom Profile, ASP) di 169 elementi.
    • Per migliorare l’utilità clinica, 85 domande di questo questionario (ASP) sono state attentamente selezionate per produrre il Punteggio Composito dei Sintomi Autonomici (COMPosite Autonomic Symptom Score, COMPASS).
    • Sebbene migliorato, anche COMPASS non è stato ampiamente adottato; richiede tempo ai pazienti e ha un sistema di punteggio complesso che richiede addestramento. Per aumentare ulteriormente l’applicabilità, i colleghi di Singer e Mayo Clinic hanno ulteriormente perfezionato COMPASS in un questionario di 31 domande, con un punteggio semplice, denominato COMPASS-31.
    • Nel 2012 Sletten et al. hanno pubblicato COMPASS-31.
    • COMPASS-31 quantifica 6 aree: intolleranza ortostatica, vasomotoria, secretomotoria, gastrointestinale, vescicale e pupillomotoria.
  • L’attuale studio (del 2015) ha valutato COMPASS-31 in merito a:
  • proprietà psicometriche
  • validità interna,
  • affidabilità
  • validità costruttiva,
  • capacità di distinguere tra i partecipanti diagnosticati con o senza SFPN come confermato dalle biopsie
  • e lo ha convalidato in una coorte di pazienti e soggetti di Ricerca, con una vasta gamma di sintomi autonomici.
    • I risultati rivelano un’eccellente validità interna e affidabilità test-retest, con una validità convergente medio-forte rispetto all’AFT (Autonomic Function Test, Test della Funzionalità Autonomica), il “gold standard” per la valutazione oggettiva della componente autonomica.
  • Punti di forza di questo studio includono l’uso di comparatori multipli.
  • Le forti correlazioni tra COMPASS-31 (che non include domande correlate al dolore) e Questionari che valutano il Dolore e la Qualità della Vita correlata alla Salute, supportano l’uso di COMPASS-31 nella valutazione della SFPN sia in ambito di Ricerca che Clinico.
    • I limiti dello studio includono:
      • un numero relativamente piccolo di partecipanti per l’analisi ROC (Receiver Operating Characteristic, Caratteristiche Operative del Ricevente),
      • studi più ampi definirebbero con maggiore precisione l’accuratezza diagnostica di COMPASS-31 nel contesto della SFPN.
  • L’ipotesi è che la SFPN dei pazienti sia la causa alla base della loro disautonomia, tuttavia, non si possono escludere a priori cause centrali concomitanti, come i disturbi neurodegenerativi. Fortunatamente questi sono estremamente rari nelle coorti di pazienti di questa età.
  • Il punteggio totale COMPASS-31 ha distinto significativamente i partecipanti con e senza SFPN, suggerendo una potenziale utilità diagnostica.
  • COMPASS-31 ha buone proprietà psicometriche nella popolazione di pazienti sottoposti a valutazione per SFPN e quindi potrebbe essere utile come strumento di screening iniziale per la SFPN rispetto ai più costosi test oggettivi.

Ad ulteriore sostegno dell’applicabilità, validità ed utilità di questo Strumento, anche uno Studio italiano, ma solo per la Neuropatia Diabetica.

Dal sito: https://art.torvergata.it/handle/2108/169363#.Wy5FHTonZYc

http://hdl.handle.net/2108/169363

Di seguito la traduzione dell’Abstract su PubMed:

La seguente traduzione è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Il testo di seguito non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali.

Validazione della Scala Composita dei Sintomi Autonomici-31 (COMPASS-31) per la valutazione dei sintomi della neuropatia autonomica nelle persone con diabete.

Titolo originale: Validation of the Composite Autonomic Symptom Score 31 (COMPASS 31) for the assessment of symptoms of autonomic neuropathy in people with diabetes.

Autori: Greco C, Di Gennaro F, D’Amato C, Morganti R, Corradini D, Sun A, Longo S, Lauro D, Pierangeli G, Cortelli P, Spallone V.

Pubblicato su: Diabet Med. 2017 Jun;34(6):834-838. doi: 10.1111/dme.13310. Epub 2017 Jan 19.

Link ad originale online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27990686

Abstract

Obiettivi: Convalidare COMPASS-31 (Composite Autonomic Symptom Score-31), nella sua versione italiana, per la diagnosi di neuropatia diabetica cardiovascolare autonomica in uno studio singolo-centro, basato sulla clinica.

Metodi: Un totale di 73 partecipanti con diabete (età 55 ± 14 anni) ha completato il questionario COMPASS 31 prima di essere sottoposto a valutazione per neuropatia cardiovascolare autonomica e polineuropatia diabetica, in base ai test del riflesso cardiovascolare, sintomi e segni neuropatici e soglie di vibrazione e termiche.

Risultati: Il punteggio ponderato totale di COMPASS-31 differiva tra i partecipanti con e senza neuropatia autonomica cardiovascolare (29,9 ± 19,5 vs 16,1 ± 14,7, P = 0,003) e con e senza polineuropatia diabetica (28,9 ± 19,1 vs 12,7 ± 11,3; P <0,0001). Era correlato al punteggio dei test del riflesso cardiovascolare (rho = 0,38, P = 0,0013) e ai sintomi della polineuropatia diabetica (rho = 0,61, P <0,0001) e ai segni (rho = 0,49, P <0,0001). L’analisi della curva operativa del ricevente (ROC) ha mostrato una discreta accuratezza diagnostica del punteggio totale per la neuropatia autonomica cardiovascolare (area sotto la curva 0,748 ± 0,068, IC 95% 0,599-0,861) e polineuropatia diabetica (area sotto la curva 0,742 ± 0,061, IC 95% 0,611- 0,845).

Le migliori soglie di punteggio sono state 16 per la neuropatia autonomica cardiovascolare precoce (sensibilità 75,0%, specificità 64,9%, valore predittivo positivo 37,5% e valore predittivo negativo 90,2%) e 17 sia per neuropatia cardiovascolare confermata, che polineuropatia diabetica (sensibilità 70,0% e 65,5 %, rispettivamente, specificità 66,7% e 79,5%, rispettivamente, valore predittivo positivo 25,0% e 67,9%, rispettivamente, e valore predittivo negativo 93,0% e 77,8%, rispettivamente). COMPASS-31 ha avuto una buona consistenza interna secondo il coefficiente α di Cronbach di 0,73.

Conclusioni: COMPASS-31 può rappresentare uno strumento di valutazione quantitativa valido e di facile utilizzo per i sintomi autonomici nella neuropatia diabetica, con una discreta accuratezza diagnostica sia per la neuropatia cardiovascolare autonomica che per la polineuropatia diabetica.

Dettagli per la citazione: Greco, C., Di Gennaro, F., D’Amato, C., Morganti, R., Corradini, D., Sun, A., et al. (2017). Validation of the Composite Autonomic Symptom Score 31 (COMPASS 31) for the assessment of symptoms of autonomic neuropathy in people with diabetes. DIABETIC MEDICINE, 34(6), 834-838.

© 2016 Diabetes UK.

Ed ecco un altro Studio, link direttamente in italiano, sempre sulla Neuropatia Diabetica:

“Utilità dei sintomi autonomici valutati con COMPASS 31 per la diagnosi di neuropatia diabetica”

http://www.ildiabeteonline.it/abstract/utilita-dei-sintomi-autonomici-valutati-con-compass-31-per-la-diagnosi-di-neuropatia-diabetica/

È una nostra impressione o in Italia COMPASS-31 non viene utilizzato per la Neuropatia delle Piccole Fibre?

Sarà forse perché non esiste una statistica ufficiale sulla Neuropatia delle Piccole Fibre? Perché non esistono dati epidemiologici?

Stando alle parole del Dr. Angelo Quattrini (capo Unità di Neuropatologia Sperimentale del San Raffaele di Milano) rilasciate in un intervista per la Rivista https://www.ok-salute.it/diagnosi-e-cure/neuropatie-delle-piccole-fibre-cosa-sono-diagnosi-e-cura/, alla domanda:

“Quante persone sono colpite in Italia?”

La risposta è stata:

“Non ci sono studi epidemiologici, mancano dati sicuri. Dobbiamo però tenere presente che il diabete si associa frequentemente alla neuropatia delle piccole fibre, quindi si può pensare che siano molte le persone colpite.”

Quindi non esiste un numero ufficiale di quanti pazienti si potrebbero reclutare?

Si tratta di uno Strumento utilizzabile per e-mail, telefono o di persona.

Il numero di pazienti, con Neuropatia delle Piccole Fibre idiopatica o da varie cause (non da diabete) ci sarebbe eccome…

Ma la domanda forse più interessante:

Se lo Strumento è già stato Validato, come mai non viene utilizzato sui pazienti con Neuropatia delle Piccole Fibre anche a Scopo Clinico di Screening dei sintomi, oltre che di Ricerca?

La traduzione del COMPASS-31 in italiano – fornita dagli Anonimi traduttori a titolo gratuito, a scopo esclusivamente divulgativo e senza scopo di lucro – è in formato immagini in fondo alla traduzione del seguente articolo, prima delle Note della Redazione.


Validazione della Scala Composita dei Sintomi Autonomici-31 (COMPosite Autonomic Symptom Scale-31, COMPASS-31) in pazienti con e senza Polineuropatia delle Piccole Fibre disautonomia-neuropatia-delle-piccole-fibre-questionario-compass-31 

Titolo originale: Validation of the Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) in patients with and without Small-fiber Polyneuropathy disautonomia-neuropatia-delle-piccole-fibre-questionario-compass-31

Autori: Roi Treister, PhD,a Kate O’Neil, BS,a Heather M. Downs, BS,a and Anne Louise Oaklander, M.D., Ph.Da,b

Pubblicato su: Eur J Neurol. 2015 Jul; 22(7): 1124–1130.

Link ad originale online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464987/

Abstract Disautonomia Neuropatia Piccole Fibre Questionario COMPASS-31

Premessa

La Scala Composita dei Sintomi Autonomici-31 di recente sviluppo (COMPosite Autonomic Symptom Score-31, COMPASS-31) è un questionario per la valutazione dei sintomi della disautonomia. È stata sintetizzata dal questionario del profilo dei sintomi autonomici ben consolidati. COMPASS-31 non è stato ancora validato esternamente. Per fare in modo che possa essere validato, abbiamo valutato le sue proprietà psicometriche e la sua validità convergente in pazienti con o senza diagnosi oggettiva di Polineuropatia delle piccole fibre (Small Fiber Polyneuropathy, SFPN).

Metodi

La validità e l’affidabilità interne di COMPASS-31 sono state valutate in partecipanti con o senza SFPN che ricoprivano la gravità dei sintomi autonomici completi. La validità convergente è stata valutata confrontando i risultati di COMPASS-31 e del Test della Funzionalità Autonomica (Autonomic Function Testing, AFT), gold standard che misura le funzioni cardiovagali, adrenergiche e sudomotorie.

Inoltre, sono state valutate le relazioni tra COMPASS-31 e il Questionario sul Dolore di McGill Forma Breve (Short-Form McGill Pain Questionnaire, SF-MPQ-2), l’Indagine sulla Salute, Forma Breve (Short Form Health Survey, SF-36) e la Scala Numerica del Dolore da 0 a 10 (Numeric Pain Scale, NPS). COMPASS-31 e tutti i risultati di altri questionari sono stati confrontati tra pazienti con o senza evidenza di SFPN, obiettivamente confermati dalla biopsia cutanea immunomarcata PGP9.5 alla gamba distale.

Risultati

Tra 66 partecipanti (28 SFPN +, 38 SFPN -), i punteggi totali COMPASS-31 avevano un’eccellente validità interna (α di Cronbach* = 0.919), affidabilità test-retest (rs = 0.886; p <0.001) e buona validità convergente (rs = 0.474 ; p <0,001). I punteggi COMPASS-31 differivano tra soggetti con o senza SFPN (Z = -3,296, p <0,001) e hanno dimostrato un’equa accuratezza diagnostica. L’area sotto la curva delle Caratteristiche Operative del Ricevente (Receiver Operating Characteristic, ROC) era 0,749 (P = 0,01, intervallo di confidenza al 95% 0,627-0,871).

Conclusioni

COMPASS-31 ha buone proprietà psicometriche nella popolazione di pazienti sottoposti a valutazione per SFPN e quindi potrebbe essere utile come strumento di screening iniziale rispetto ai più costosi test oggettivi SFPN.

Keywords: Sistema nervoso autonomo, Test di funzionalità autonomica, Disautonomia, Biopsie neurodiagnostiche, Dolore

*N.d.T. L’alpha di Cronbach (a volte semplicemente coefficiente) è un Indicatore statistico utilizzato nei test psicometrici per misurarne l’attendibilità, ovvero per verificare la riproducibilità nel tempo, a parità di condizioni, dei risultati da essi forniti.

Introduzione

Valutare il funzionamento del Sistema Nervoso Autonomo è importante nella valutazione dei comuni disturbi neurologici, tra cui la polineuropatia e il morbo di Parkinson. La disautonomia può causare molteplici sintomi, tra cui bassa pressione sanguigna in piedi (ipotensione ortostatica), tachicardia, disturbi gastrointestinali superiori e inferiori, anomalie delle pupille e della sudorazione, e disfunzioni della vescica e sessuali [1].

La diagnosi oggettiva e la quantificazione della disautonomia attualmente sono ottenute nel modo migliore (“gold standard”) conducendo una serie di Test della Funzionalità Autonomica (Autonomic Function Testing, AFT), sviluppati e perfezionati principalmente presso la Mayo Clinic, da molto tempo l’epicentro di questo campo. L’AFT include la misurazione della variabilità della frequenza cardiaca in risposta alla respirazione profonda e alla manovra di Valsalva, le risposte emodinamiche al test di inclinazione a 80 ° e la produzione quantitativa di sudore evocata con acetilcolina su 4 siti [2].

I risultati dell’AFT sono quantificati utilizzando la Scala Composita di Punteggio della Gravità Autonomica (Composite Autonomic Severity Score Scale, CASS), che include i sub-punteggi per le funzioni cardiovagali, adrenergiche e sudomotorie, sommando un punteggio di scala totale da 0 a 10 [2].

L’AFT richiede costose attrezzature non portatili, addestramento dell’operatore e preparazione per i pazienti. È disponibile solo in determinati centri universitari, pertanto i questionari basati sui sintomi sono surrogati importanti. Nel 1999, il Prof. Phillip Low e colleghi della Mayo Clinic hanno sviluppato il questionario del Profilo dei Sintomi Autonomici (Autonomic Symptom Profile, ASP) di 169 elementi [3].

Per migliorare l’utilità clinica, 85 domande dal questionario ASP sono state attentamente selezionate per produrre il Punteggio Composito dei Sintomi Autonomici (COMPosite Autonomic Symptom Score, COMPASS). Sebbene migliorato, anche COMPASS non è stato ampiamente adottato; richiede tempo ai pazienti e ha un sistema di punteggio complesso che richiede addestramento.

Per aumentare ulteriormente l’applicabilità, i colleghi di Singer e Mayo Clinic hanno ulteriormente perfezionato COMPASS in un questionario di 31 domande (31 item), con un punteggio semplice, denominato COMPASS-31 (4) (disponibile solo nel materiale supplementare S1 supplementary material S1, solo online).

COMPASS-31 quantifica 6 aree: intolleranza ortostatica, vasomotoria, secretomotoria, gastrointestinale, vescicale e pupillomotoria. Le 6 sub-scale si sommano a un punteggio COMPASS-31 totale da 0 a 100 (le istruzioni sul punteggio sono disponibili nel materiale supplementare S2 supplementary material S2, solo online). Non siamo a conoscenza di precedenti validazioni di COMPASS-31.

La Polineuropatia delle piccole fibre (Small Fiber Polyneuropathy, SFPN) è una polineuropatia che colpisce esclusivamente o preferenzialmente i piccoli assoni periferici non mielinizzati o sottilmente mielinizzati che servono alla nocicezione e alla funzione autonomica [5]. La disfunzione delle piccole fibre causa anomalie autonomiche e sensoriali e i pazienti con SFPN riportano in genere sintomi misti sensoriali e autonomici. I sintomi sensoriali possono includere ridotta percezione sensoriale, dolore e/o prurito.

I sintomi autonomici comprendono aumento o diminuzione della sudorazione, perfusione, che si manifesta come cambiamento del colore della pelle o della temperatura, disfunzione sessuale, ipotensione ortostatica e dismotilità gastrointestinale [5].

La SFPN è difficile da diagnosticare poiché gli esami motori e dei riflessi rimangono normali e i test standard di conduzione nervosa ed elettromiografia non sono sensibili. La biopsia cutanea neurodiagnostica dalla gamba distale è l’unico test diagnostico obiettivo per la SFPN raccomandato dall’American Academy of Neurology e dalla European Federation of Neurological Societies [6,7].

La SFPN è una causa comune di disautonomia; è una malattia spesso non diagnosticata e invalidante. I sintomi autonomici sono caratteristici delle sindromi dolorose croniche mediate dalle piccole fibre, dal momento che il termine “piccola fibra” comprende sia gli assoni simpatici che nocicettivi all’interno dei nervi periferici. Pertanto COMPASS-31 potrebbe servire come strumento di screening per la SFPN. Abbiamo quindi valutato la sua validità interna, affidabilità e validità costruttiva, più la sua capacità di distinguere tra i partecipanti diagnosticati con o senza SFPN come confermato dalle biopsie.

Metodi

Design dello Studio e Argomenti

Tutte le procedure e i protocolli erano stati approvati dal Comitato di Revisione Istituzionale dell’ospedale. I criteri di inclusione comprendevano almeno 16 anni di età e aver completato l’AFT e la biopsia negli ultimi 12 mesi o essere disposti a sottoporvi. Erano eleggibili per l’inclusione entrambi i sessi e tutte le razze. I criteri di esclusione comprendevano l’incapacità di dare il consenso informato e qualsiasi controindicazione all’AFT o alla biopsia. Un campione di almeno 50 è raccomandato per gli studi di validazione [8], quindi abbiamo programmato di reclutare 60 soggetti.

I partecipanti sono stati reclutati tra pazienti e soggetti di ricerca del gruppo “nervo periferico” presso il Massachusetts General Hospital tra giugno 2013 e aprile 2014. Nessuna condizione o diagnosi specifica è stata richiesta per l’inclusione e tutti i partecipanti idonei sono stati invitati a partecipare per telefono, e-mail o di persona. I partecipanti sono stati pagati $ 10 per aver completato i questionari su carta o via internet e $ 50 per sottoporsi a AFT o biopsia cutanea. I dati sono stati gestiti utilizzando la piattaforma di acquisizione sicura dei dati di Harvard Medical School (REDCap) [9] ed è stata verificata l’accuratezza dell’inserimento dei dati.

Il risultato principale

COMPASS-31, il Punteggio Composito dei Sintomi Autonomici-31 (COMPosite Autonomic Symptom Score, COMPASS 31): COMPASS-31 è stato completato due volte a intervalli di due settimane e valutato come raccomandato [4]. COMPASS-31 ha un range del punteggio totale compreso tra 0 e 100, con valori alti che rappresentano sintomi gravi. Il primo punteggio COMPASS-31 è stato utilizzato in tutte le analisi e il secondo COMPASS-31 è stato utilizzato solo per la valutazione dell’affidabilità del test / re-test.

Comparatori

Test della Funzionalità Autonomica (Autonomic Functioning Test, AFT)

L’AFT è stato eseguito utilizzando metodi e attrezzature diagnostici clinici standard (WR Medical Electronics, Stillwater, MN) come precedentemente pubblicato [10,11]. I soggetti sono stati istruiti a non indossare indumenti compressivi e a non fumare, mangiare o consumare alcol o caffeina per 4 ore prima del test. I loro farmaci sono stati esaminati e i farmaci potenzialmente interferenti sono stati conservati per 24-48 ore prima del test. Abbiamo misurato la variabilità della frequenza cardiaca alla respirazione profonda (6 / minuto in posizione supina) e la manovra di Valsalva, le risposte emodinamiche a 80 ° di inclinazione al Tilt Test in posizione ortostatica per 10 minuti e l’acetilcolina ha evocato la produzione di sudore.

Il totale e il sub-punteggio dell’AFT, con valori alti che rappresentano sintomi gravi, sono stati quantificati utilizzando il CASS (Composite Autonomic Severity Score Scale) standardizzato e convalidato [2]. Questa è una scala validata di 10 punti della funzione autonomica che include tre sub-scale (adrenergica 4 punti, sudomotoria e cardiovagale 3 punti ciascuna). Esistono diverse scale per genere e diversi gruppi di età. Punteggi di 7-10 sono interpretati come indicanti una grave insufficienza autonomica; il punteggio ≤ 3 indica una lieve disfunzione e i punteggi intermedi indicano sintomi autonomici moderati.

Scala Numerica del dolore (Numeric Pain Scale, NPS)

I soggetti hanno riportato il dolore medio nelle ultime 24 ore su una Scala Numerica del dolore dal 0 a 10 (Numeric Pain Scale, NPS), dove 0 rappresentava “nessun dolore” e 10 rappresentava il “peggior dolore che si possa immaginare” [12].

Il Questionario di McGill sul Dolore, in Forma Breve (Short-Form McGill Pain Questionnaire SF-MPQ-2)

Questa misurazione del dolore secondariamente raccomandata [12; 13] è stata completata da tutti i soggetti. Sono stati calcolati i punteggi totali e 4 sotto-punteggi (dolore continuo, dolore intermittente, dolore neuropatico e descrittori affettivi). Il punteggio del SF-MPQ-2 va da 0 a 10, con valori alti che rappresentano sintomi gravi.

Indagine sulla Salute, Forma Breve (Short Form Health Survey, SF-36)

Questa misurazione del dolore secondariamente raccomandata [12], è stata completata da tutti i soggetti e sono stati calcolati i punteggi totali, più i sottogruppi di salute fisica e mentale [14]. I punteggi SF-36 vanno da 0 a 100, con valori bassi che rappresentano una bassa qualità della vita correlata alla salute.

Diagnosi di Polineuropatia delle Piccole Fibre (Small fiber Polyneuropathy, SFPN) mediante biopsia cutanea neurodiagnostica

Tutte le biopsie sono state prelevate dal sito standard sulla gamba distale 10 cm sopra il malleolo laterale utilizzando l’anestesia locale, come precedentemente pubblicato [11]. I neuriti epidermici immunomarcati PGP9.5 sono stati misurati in cieco da personale esperto in un Laboratorio Diagnostico Clinico Accreditato con la Commissione Congiunta utilizzando le Pratiche e l’Interpretazione consigliate.

I Criteri Diagnostici Clinici Standard per la diagnosi di SFPN, densità delle Fibre Nervose Epidermiche (Epidermal Nerve Fiber, ENF) < 5° centile dei valori normativi di laboratorio previsti, sono stati applicati per categorizzare i partecipanti come aventi o non aventi SFPN [6,7]. I valori normativi delle biopsie del nostro laboratorio utilizzate per l’interpretazione provengono da una serie di 351 soggetti sani selezionati, 175 maschi e 176 femmine, di età compresa tra 8 e 92 anni (media 40,1 ± 18 anni) (Vedasi Abstract Klein, MM, et al., Annals of Neurology 76 [suppl 18], S69. 2014).

Acquisizione e Analisi dei Dati

Le analisi sono state condotte utilizzando il pacchetto statistico SPSS per Windows versione 19 (SPSS, Inc., Chicago, IL). Le distribuzioni di dati sono state valutate dal test di Shapiro-Wilk e tutte le variabili sono risultate non distribuite normalmente (p <0,05), pertanto sono state utilizzate analisi non parametriche e le tendenze centrali sono state riportate di conseguenza. La validità interna di COMPASS-31 è stata valutata mediante α di Cronbach.

Le correlazioni sono state valutate mediante correlazioni di Spearman. I partecipanti sono stati dicotomizzati in due gruppi: “partecipanti con SFPN” (risultati percentili di biopsia cutanea al di sotto del 5° centile) e “partecipanti senza SFPN” (quelli con densità di neuriti superiori al 5° centile). Le differenze in tutte le variabili dipendenti tra i partecipanti con e senza diagnosi SFPN sono state valutate utilizzando il test U di Mann-Whitney.

L’analisi delle Caratteristiche Operative del Ricevente (Receiver Operating Characteristic, ROC) è stata condotta con la diagnosi di SFPN come variabile di stato e COMPASS-31 come variabile di prova. Le correzioni di Bonferroni per confronti multipli sono state applicate indipendentemente.

Risultati

I partecipanti

Sessantasei partecipanti (46 femmine) hanno soddisfatto i criteri di inclusione e completato la prima serie di questionari. La loro età media era di 42,2 ± 13,1 anni, range da 16 a 69. Quarantotto dei 66 partecipanti (72,8%) hanno riferito sintomi somatosensoriali e 59/66 (89,4%) hanno riferito sintomi autonomici. Due settimane dopo 58 hanno completato il secondo COMPASS-31 per la valutazione di affidabilità test / re-test. La Tabella 1 presenta i punteggi COMPASS-31.

Tabella 1 Link a originale online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464987/table/T1/

Affidabilità di COMPASS-31

C’era un’eccellente affidabilità test / retest (rs = 0.886, p <0.001) e validità interna, con α di Cronbach 0.919 per l’intero questionario. Le aree per intolleranza ortostatica, vasomotoria, funzione gastrointestinale e pupillomotoria avevano una validità interna da eccellente a buona (α di Cronbach 0.869-0.910). L’area della vescica ha una bassa validità interna (0,598) e quella secretomotoria ha dimostrato una validità interna inaccettabile (0,246). L’eliminazione della domanda 8 (item relativo al sudore) ha migliorato la validità dell’area secretomotoria in “buona” (0.731), e l’α di Cronbach del punteggio totale a 0.942.

Validità di COMPASS-31

I risultati AFT dei soggetti quantificati dal CASS sono presentati nella Tabella 2. Il 27% dei soggetti ha ottenuto 0, il che significa che non avevano prove oggettive di disautonomia. Il 43% ha avuto lieve (punteggio CASS = 1-3), il 24% moderato (punteggio CASS totale = 4-6) e il 6% disautonomia grave (CASS = 7). Questa coorte ha così efficacemente esteso l’intera gamma della gravità dei sintomi.

Tabella 2 Link a originale online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464987/table/T2/

La Tabella 3 mostra le correlazioni tra punteggio totale e inferiore di COMPASS-31 e l’AFT. Tra tutte le aree dell’AFT, la sudomotoria aveva le relazioni più forti con i punteggi totali e sottopunteggi di COMPASS-31.

Tabella 3 Link a originale online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464987/table/T3/

La Tabella 4 riassume le relazioni tra COMPASS-31 e SF-MPQ-2, il SF-36 e il punteggio medio del dolore del partecipante nelle ultime 24 ore. COMPASS-31 (sia il punteggio totale che sottopunteggi) erano fortemente correlati a tutti loro.

Tabella 4 Link a originale online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464987/table/T4/

Confronto tra risultati COMPASS-31 tra partecipanti con o senza SFPN

Per entrambi i gruppi, la densità delle Fibre Nervose Epidermiche (ENF) media era di 173 ± 120 neuriti per mm2 di superficie cutanea (range 0-615). Il valore medio era del 21,3% ± 28,3, compreso tra lo 0% e il 95,68%. Ventotto partecipanti (42,4%) avevano una diagnosi bioptica cutanea di SFPN e 38 (57,6%) non erano diagnostici (vedi Tabella 5). Dieci partecipanti sono stati identificati come SFPN borderline, con neuriti contati tra il 5° e il 15° centile. Data la loro bassa incidenza sono stati etichettati come senza SFPN.

Tabella 5 Link a originale online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464987/table/T5/

Il potenziale diagnostico di COMPASS-31 per SFPN è stato valutato mediante analisi ROC (Receiver Operating Characteristic, Caratteristiche Operative del Ricevente) (Figura 1). COMPASS-31 aveva una buona precisione con area sotto la curva = 0,749 (P = 0,01, intervallo di confidenza al 95% 0,627-0,871). Il taglio ottimale per la specificità basato sulla distanza minima dall’angolo superiore sinistro della curva ROC (Receiver Operating Characteristic, Caratteristiche Operative del Ricevente), è 30, con una sensibilità di 0,741 e una specificità di 0,730.

Per ottimizzare le prestazioni di screening (in base alle coordinate della curva), un cutoff di 10 nel punteggio totale di COMPASS-31 aveva una sensibilità di 0,926 e una specificità di 0,378 per l’identificazione della SFPN confermata da biopsia cutanea, come definito dai risultati delle biopsie.

Figura 1 a originale online:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464987/figure/F1/

Discussione

L’attuale studio ha valutato le proprietà psicometriche di COMPASS 31 e lo ha convalidato in una coorte di pazienti e soggetti di ricerca con una vasta gamma di sintomi autonomici. I risultati rivelano un’eccellente validità interna e affidabilità test-retest per COMPASS-31, con una validità convergente medio-forte rispetto all’AFT, il “gold standard” per la valutazione oggettiva della disautonomia [15]. Inoltre, il punteggio totale COMPASS-31 ha distinto significativamente i partecipanti con e senza SFPN, suggerendo una potenziale utilità diagnostica in questa popolazione.

COMPASS 31 è stato pubblicato nel dicembre 2012 da Sletten et al. [4]. Il loro studio su 405 soggetti sani di controllo ha trovato una coerenza interna paragonabile alla nostra, α di Cronbach buono-eccellente per le aree ortostatica, vasomotoria, gastrointestinale e pupillomotoria, ma valori inferiori per area secretomotoria e vescicale.

Non hanno valutato come l’α di Cronbach potrebbe essere migliorata dall’esclusione di alcuni item (domande N.d.T.), ma la nostra analisi rileva che rimuovere la domanda 8 (i cambiamenti del sudore negli ultimi 5 anni) migliora la coerenza interna sia per questa area, che per il punteggio totale di COMPASS-31, quindi è consigliabile prendere in considerazione questa modifica per altre somministrazioni. L’attuale studio è stato il primo a valutare l’affidabilità test-retest di COMPASS-31 che è stata eccellente.

Sebbene sia stata dimostrata una buona validità rispetto al punteggio totale dell’AFT, l’area sudomotoria dell’AFT ha dimostrato la più forte correlazione con il punteggio totale di COMPASS-31. Questo può riguardare le proprietà del test del sudomotorio e il suo punteggio. A differenza degli altri test AFT, la produzione di sudore è misurata su quattro siti. Un punteggio calcolato su più siti corporei può probabilmente caratterizzare meglio la gravità della disautonomia, e quindi la sua più forte correlazione con il COMPASS-31 non è inaspettata.

È interessante notare che le prestazioni di COMPASS-31 migliorano quando l’elemento sudore (domanda 8) viene eliminato, ma l’area sudomotoria dell’AFT correla al meglio con i risultati di COMPASS-31. Una probabile spiegazione di questa apparente discrepanza è che la maggior parte dei pazienti rimane inconsapevole se sviluppa ipoidrosi agli arti, ma interpreta come anomalia la normale “iperidrosi compensatoria” sul tronco.

Punti di forza del nostro studio includono l’uso di comparatori multipli. Non solo abbiamo confrontato i risultati di COMPASS-31 con l’AFT, ma abbiamo anche valutato le sue relazioni con altri risultati correlati al dolore. Le forti correlazioni tra COMPASS-31 (che non include domande correlate al dolore) e questionari che valutano il dolore e la qualità della vita correlata alla salute, supportano l’uso di COMPASS-31 nella valutazione della SFPN sia in ambito di Ricerca che Clinico. Ulteriori sostegni a quest’ultima affermazione sono le differenze osservate tra i partecipanti con o senza biopsia cutanea diagnostica di SFPN in tutte le misure studiate.

Un altro punto di forza è che, per quanto ne sappiamo, il SFMPQ-2, sviluppato nel 2009 [13], non è stato ancora convalidato nei contesti della polineuropatia, quindi i nostri risultati possono essere considerati come la sua validazione nella SFPN.

I limiti dello studio corrente includono un numero relativamente piccolo di partecipanti per l’analisi ROC (Receiver Operating Characteristic, Caratteristiche Operative del Ricevente), e studi più ampi definirebbero con maggiore precisione l’accuratezza diagnostica di COMPASS-31 nel contesto della SFPN. Inoltre, la nostra ipotesi è che la SFPN dei pazienti sia la causa alla base della loro disautonomia, tuttavia, non possiamo escludere cause centrali concomitanti come i disturbi neurodegenerativi. Fortunatamente questi sono estremamente rari nelle coorti di questa età.

In sintesi, riportiamo buone proprietà psicometriche per COMPASS-31 ed è valido per l’uso in pazienti con SFPN. La maggior parte dei pazienti con SFPN rimane non diagnosticata e gli attuali risultati suggeriscono che COMPASS-31 dovrebbe essere ulteriormente valutato come uno strumento di screening iniziale, facile da usare e poco costoso per SFPN.

Ringraziamenti

Il sostegno finanziario è stato ricevuto dal Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti (GW093049) e dal Servizio di Sanità Pubblica USA (Public Health Service, NINDS K24NS59892)

Note di chiusura

Dichiarazione di conflitto di interessi:

Gli autori non hanno conflitto d’interessi.


La traduzione del COMPASS-31, dall’inglese in italiano, proprietà intellettuale degli Anonimi traduttori - a titolo gratuito, a scopo esclusivamente divulgativo e senza scopo di lucro - è in formato immagini in fondo alla traduzione del seguente articolo, prima delle Note della Redazione.

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Note della Redazione, Ringraziamenti, Citazioni delle Fonti: Questo articolo – in ogni sua parte, inclusa traduzione – è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro, ma pur sempre proprietà intellettuale degli anonimi Autori. Non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali. Non si risponde di alcun utilizzo improprio. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato.

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Riferimenti Bibliografici

1. Brannagan TH., III Current issues in peripheral neuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2012 May;17(Suppl 2):1–3. [PubMed]

2. Low PA. Composite autonomic scoring scale for laboratory quantification of generalized autonomic failure. Mayo Clin Proc. 1993 Aug;68(8):748–52. [PubMed]

3. Suarez` GA, Opfer-Gehrking TL, Offord KP, Atkinson EJ, O’Brien PC, Low PA. The Autonomic Symptom Profile: a new instrument to assess autonomic symptoms. Neurology. 1999 Feb;52(3):523–8. [PubMed]

4. Sletten DM, Suarez GA, Low PA, Mandrekar J, Singer W. COMPASS 31: a refined and abbreviated Composite Autonomic Symptom Score. Mayo Clin Proc. 2012 Dec;87(12):1196–201. [PMC free article] [PubMed]

5. Lacomis D. Small-fiber neuropathy. Muscle Nerve. 2002 Aug;26(2):173–88. [PubMed]

6. Lauria G, Hsieh ST, Johansson O, Kennedy WR, Leger JM, Mellgren SI, et al. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Eur J Neurol. 2010 Jul;17(7):903–9. [PubMed]

7. England JD, Gronseth GS, Franklin G, Carter GT, Kinsella LJ, Cohen JA, et al. Practice parameter: the evaluation of distal symmetric polyneuropathy: the role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (an evidence-based review). Report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. PM R. 2009 Jan;1(1):14–22. [PubMed]

8. de Vet HCW. Encyclopedia of Biostatistics. John Wiley & Sons Ltd, Boston University; 1998.

9. Harris PA, Taylor R, Thielke R, Payne J, Gonzalez N, Conde JG. Research electronic data capture (REDCap)–a metadata-driven methodology and workflow process for providing translational research informatics support. J Biomed Inform. 2009 Apr;42(2):377–81. [PMC free article] [PubMed]

10. Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, England JD, Forshew D, Johnston W, et al. Practice parameter update: the care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis: multidisciplinary care, symptom management, and cognitive/behavioral impairment (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2009 Oct 13;73(15):1227–33. [PMC free article] [PubMed]

11. Oaklander AL, Herzog ZD, Downs HM, Klein MM. Objective evidence that small-fiber polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia. Pain. 2013 Nov;154(11):2310–6. [PMC free article] [PubMed]

12. Turk DC, Dworkin RH, Burke LB, Gershon R, Rothman M, Scott J, et al. Developing patient-reported outcome measures for pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Pain. 2006 Dec 5;125(3):208–15. [PubMed]

13. Dworkin RH, Turk DC, Revicki DA, Harding G, Coyne KS, Peirce-Sandner S, et al. Development and initial validation of an expanded and revised version of the Short-form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ-2). Pain. 2009 Jul;144(1-2):35–42. [PubMed]

14. Ware JE, Jr., Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992 Jun;30(6):473–83. [PubMed]

15. Low PA, Tomalia VA, Park KJ. Autonomic function tests: some clinical applications. J Clin Neurol. 2013 Jan;9(1):1–8. [PMC free article] [PubMed]

Disautonomia Neuropatia Piccole Fibre Questionario COMPASS-31

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