MALATTIE RARE | La Malattia di Wilson tra le Cause Trattabili di SFN. RAME BASSO. Non solo malassorbimento. Malattie Rare. Un Articolo Scientifico su pazienti diagnosticati Wilson. Casi NPF “idiopatici” meritano un approfondimento.

Iniziamo subito dal punto da cui ha origine l’argomento trattato, proseguendo il nostro servizio di informazione, divulgazione e traduzione in italiano: un Articolo Scientifico del 2015 che collega la Neuropatia delle Piccole Fibre (Small Fiber Neuropathy, SFN; o Small Fiber PoliNeuropathy, SFPN; in italiano da noi abbreviato per convenzione NPF) alla Malattia di Wilson. Link all’articolo originale: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25613947

Small fiber peripheral neuropathy in Wilson disease: an in vivo documentation by corneal confocal microscopy.

Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 Jan 22;56(2):1390-5. doi: 10.1167/iovs.14-15004.

Sturniolo GC1, Lazzarini D2, Bartolo O1, Berton M2, Leonardi A2, Fregona IA2, Parrozzani R3, Midena E4.

Questa traduzione è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro, ma pur sempre proprietà intellettuale degli anonimi Autori. Non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali. Non si risponde di alcun utilizzo improprio. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Vedere anche Note della Redazione in fondo.

Neuropatia delle Piccole Fibre nella Malattia di Wilson: una documentazione in vivo mediante microscopia confocale corneale

OBIETTIVO: La malattia di Wilson (WD) è un disturbo del metabolismo epatico del rame che porta all’accumulo di rame negli epatociti e negli organi extraepatici, come il cervello e la cornea. Lo scopo di questo studio era di indagare i cambiamenti centrali della cornea e in particolare di valutare i parametri del Plesso Nervoso Sub-basale Corneale (Corneal Subbasal Nerve Plexus, SBNP) nei pazienti affetti dalla Malattia di Wilson (Wilson Disease, WD), utilizzando la Microscopia Confocale Corneale (Corneal Confocal Microscopy, CCM).

METODI: Un totale di 24 pazienti affetti da WD e 24 soggetti di controllo sani sono stati inclusi in questo studio comparativo trasversale. Un occhio di ciascun soggetto è stato esaminato per quantificare diversi parametri corneali. Diametro medio della cellula e densità cellulare media dell’epitelio; numero di fibre (Number of Fibers, NF), densità di lunghezza delle fibre nervose (Nerve Fiber Length Density, NFLD), numero di ramificazioni (Number of Branchings, NBr), numero di liste (Number of Beadings, NBe) e tortuosità delle fibre (Fiber Tortuosity, FT) del SBNP (Plesso Nervoso Sub-basale Corneale, Corneal Subbasal Nerve Plexus); densità cellulare media dei cheratociti dello stroma anteriore, medio e posteriore; e sono stati analizzati la densità cellulare, il polimegatismo e il pleomorfismo dell’endotelio e la sensibilità corneale centrale.

RISULTATI: La malattia di Wilson ha indotto alterazioni significative nel SBNP e nell’epitelio corneale. La NFLD (P <0,0001), il NF (P = 0,001), il NBe (P = 0,025) e il NBr (P <0,0001) erano significativamente più bassi, mentre la FT (P <0,0001) era significativamente più elevata nei soggetti con WD rispetto ai controlli. Inoltre il diametro medio delle cellule epiteliali (P <0,0001) e la densità media delle cellule epiteliali (P <0,0001) erano significativamente, rispettivamente, più alti e più bassi rispetto ai controlli.

CONCLUSIONI: La CCM ha mostrato significativi cambiamenti corneali nel SBNP, con concomitanti alterazioni dell’epitelio corneale nella WD, a dimostrazione della presenza di Neuropatia Periferica delle Piccole Fibre in questi pazienti. La CCM può contribuire alla diagnosi e al monitoraggio del coinvolgimento del sistema nervoso periferico nella WD.

Copyright 2015 The Association for Research in Vision and Ophthalmology, Inc.


In questo articolo un’immagine di copertina ironicamente “provocatoria”. Tratta dal film “Cast Away”, dove il famoso Tom Hanks interpreta un naufrago su un’isola deserta sopravvissuto ad un disastro aereo, film girato ed ambientato negli anni ’90. E “Wilson” era la marca di un pallone – sopravvissuto anch’esso al disastro – sul quale il naufrago aveva disegnato rudimentalmente un volto umano, al fine di illudersi di avere “qualcuno” che gli facesse compagnia. Ebbene, alcuni malati non diagnosticati per anni ed anni, arrivano ad avere un’auto-percezione della propria condizione, paragonabile ad un sopravvissuto ad una catastrofe simile, isolato da ogni forma di vita umana, in cui i soccorsi non arrivano mai…

Ma, ovviamente, non è solamente la condizione di sofferenza, solitudine e totale isolamento – che porta ironicamente alcuni malati a immaginare un “pallone-Wilson” della situazione – ad aver ispirato la scelta di questa immagine. “Wilson” è il nome di una Rara Malattia Ereditaria Metabolica che può essere causa della Neuropatia delle Piccole Fibre, ma anche di danni e malfunzionamenti multiorgano e di vari apparati (anche quello scheletrico-osteoarticolare, ed endocrino, ad esempio), in alcuni casi anche a livello del SNC (Sistema Nervoso Centrale) oltre che del SNP (Sistema Nervoso Periferico) e persino del SNA (Sistema Nervoso Autonomo) o Neuro-Vegetativo. Se diagnosticata precocemente è trattabile.

Per quale ragione quindi ci concentriamo sulla Malattia di Wilson? Perché non è elencata in Letteratura Scientifica tra le Malattie Causali della Neuropatia delle Piccole Fibre, nonostante sia diagnosticabile, riconosciuta anche in Italia Malattia Rara (LEA ultimo aggiornamento anno 2017) e trattabile. Eppure è una delle possibili cause trattabili di NPF. In questo articolo abbiamo offerto una traduzione di un Articolo Scientifico pubblicato su PubMed nel 2015 – che lo dimostra – e cerchiamo di rendere comprensibile la questione nel suo complesso e nella sua “complessità”. Iniziamo dalla “rarità” della Malattia di Wilson mediante le Fonti Ufficiali: Associazione Nazionale Malattia di Wilson Onlus http://www.malattiadiwilson.org/malattia.html:

La Malattia di Wilson è una malattia genetica, autosomica recessiva, le cui manifestazioni cliniche dipendono dall’accumulo di rame principalmente a livello del fegato e del cervello.
In Italia la Malattia di Wilson è riconosciuta Malattia Rara “MR”, nel Decreto Ministeriale n° 279 del 2001; l’incidenza viene calcolata tra 1:30.000 e 1:100.000, anche se in Sardegna, a causa del territorio isolano, la frequenza della malattia raggiunge livelli più elevati, circa 1:8.000 – 9.000.

Nel caso della Malattia di Wilson il gene difettoso (gene ATP7B di cui oggi si conoscono circa 300 mutazioni) non contribuisce a produrre una proteina, che si lega al rame per il suo trasporto; si esprime soprattutto, ed in via primaria, nel fegato, ed è indispensabile per la escrezione biliare del rame in eccesso introdotto con l’alimentazione.

Questa proteina è denominata ceruloplasmina, che, insufficiente, determina un’insufficiente escrezione biliare del metallo con conseguente accumulo tossico nel fegato, nel cervello, nell’occhio e più raramente nel cuore, nei reni ecc. L’età di insorgenza è molto varia e può andare dall’età pediatrica all’età adulta.

La diagnosi purtroppo generalmente giunge a sintomatologia avanzata, anche se molto si potrebbe fare per ricercare i soggetti asintomatici, evitando ritardi nel trattamento farmacologico di routine.
Le indagini cliniche per la definizione della Malattia di Wilson sono:

  • dosaggio nel sangue della ceruloplasmina e del rame (cupremia);
  • consulenza oculistica con lampada fessura;
  • dosaggio del rame nelle urine nelle 24 ore (cupruria) con e senza chelante (Penicellamina);
  • biopsia epatica con ricerca del quantitativo, nel peso secco del fegato, del rame intraepatico;
  • diagnosi molecolare sul cromosoma 13 del gene ATP7B.

 

 Quindi, se il ritardo diagnostico è eccessivo (e in Italia per le Malattie Rare i ritardi superano anche i 20 anni, se non di più) può essere fatale. Prevenire” è SEMPRE meglio che curare

Da un’altra Fonte Ufficiale OMaR – Osservatorio Malattie Rare: https://www.osservatoriomalattierare.it/wilson-malattia-di/1879-malattia-di-wilson-gli-anelli-di-kayser-fleischer-aiutano-la-diagnosi-e-indicano-la-progressione

Possono essere indicativi della Malattia di Wilson:

– bassi livelli sierici di rame e di ceruloplasmina,

elevata escrezione urinaria di rame nella raccolta delle urine delle 24 ore

Quindi parliamo di una carenza di rame. Siamo nell’ambito delle Neuropatie carenziali? Come ad esempio nel caso della carenza di Vitamina B12? Come per una carenza di Folati? Per quanto riguarda la Malattia di Wilson il problema è molto più complesso. E no: non è una malattia carenziale che possa dipendere dalla propria alimentazione, né si risolve con integratori alimentari di rame. Premesso che anche deficit di Vitamina B12 e Folati, con aumento di omocisteina, possono essere problematiche metaboliche e non puramente carenziali, ma una carenza di rame può essere dovuta a malassorbimento, così come – potete verificare dalle Fonti Ufficiali – potrebbe essere un risultato “paradosso”, scientificamente conosciuto, dimostrabile e affrontabile, se ci si rivolge agli Specialisti che si occupano di Malattie Metaboliche/Neurometaboliche Ereditarie. Per questa in particolare occorrono specialisti ultraspecializzati. Chi non la conosce, potrebbe non riconoscerla. Esattamente come chi non conosce la NPF non la riconosce e non pone la diagnosi giusta. E a ogni “diagnosi sbagliata”, corrisponde una “terapia sbagliata”.

Oltre a non fermarsi all’IDIOPATICO (come accade per numerose patologie, inclusa la Neuropatia delle Piccole Fibre), è sempre bene tenere in considerazione il fatto, che in Medicina, lo stesso dato (in questo caso il rame “basso”), può avere interpretazioni completamente differenti, in alcuni casi con approcci diagnostici e terapeutici anche diametralmente opposti, a seconda della “spiegazione scientifica a monte”, differente per ciascun individuo. Se però questo dato (rame “basso” nel sangue), viene interpretato “malassorbimento”, senza eseguire gli esami di primo livello per escludere o confermare la Wilson, può essere molto pericoloso. Ignorato, non può che far peggiorare, qualunque sia la causa.

Se trattato con integrazione di rame – qualora la malattia sottostante fosse proprio quella di Wilson – potrebbe essere estremamente nocivo, perché il rame potrebbe finire per depositarsi sugli organi (fegato, reni, occhi, cervello, ad esempio). Del resto, la terapia per la Malattia di Wilson (senza entrare nello specifico) inizia proprio con una RIDUZIONE del rame nella dieta, inclusa ATTENZIONE all’acqua che si beve!

Il rame è contenuto in un’infinità di alimenti. Averlo carente indica necessariamente un problema, ma oltre alla Letteratura Scientifica che lo descrive come rischio di danni neurologici dovuti alla sua carenza, esiste anche il rischio di danni multiorgano da accumulo, dovuti ad un difetto del suo metabolismo. Che è tutt’altra cosa. Ma in ogni caso, ci riconduce alla Neuropatia delle Piccole Fibre, come tassello di un puzzle di 10.000 pezzi, che per alcuni potrebbe ad un tratto iniziare a comporsi.

Come avete potuto notare, questa associazione tra la Neuropatia delle Piccole Fibre e la Malattia di Wilson è avvenuta, in questo caso, mediante uno Studio nell’ambito dell’Oculistica/Oftalmologia. Può suonare strano, ma è molto semplice: hanno analizzato pazienti già diagnosticati per la Malattia di Wilson ed hanno scoperto che avevano anche una NPF. Quindi auspichiamo che questa Malattia Rara entri rapidamente nella Letteratura Scientifica Internazionale che riporta le Tabelle con elenco delle Malattie Causali o Correlate alla NPF.

Nella pratica questo significherebbe che chi è stato o sarà diagnosticato con Neuropatia delle Piccole Fibre, potrà essere sottoposto a ricerche per malattie causali, includendo – ovviamente in base al caso clinico del tutto individuale – anche gli esami del dosaggio del rame ed eventualmente per la Malattia di Wilson o per altre Malattie del Metabolismo del Rame.

Lo strumento utilizzato in questo studio, per scoprire la presenza di NPF nella Wilson è assolutamente non invasivo (la Microscopia Confocale Corneale), attualmente utilizzato ancora primariamente nell’ambito della Ricerca e non in quello Diagnostico. Speriamo che possa essere utilizzato sempre più per la Diagnosi di NPF e delle Malattie sottostanti, un po’ come gli occhiali pupillometrici di cui abbiamo parlato nel precedente articolo, per la componente disautonomica rilevabile dalle pupille.

E gli occhi hanno un ruolo chiave proprio negli elementi diagnostici della Malattia di Wilson! Come da Fonte OMaR https://www.osservatoriomalattierare.it/wilson-malattia-di/1879-malattia-di-wilson-gli-anelli-di-kayser-fleischer-aiutano-la-diagnosi-e-indicano-la-progressione

Un recente articolo, pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha narrato di un caso clinico recentemente esaminato in cui si conferma l’importanza della presenza degli ‘anelli di Kayser- Fleischer’ per una diagnosi tempestiva e come la presenza degli stessi sia indicativa dello stato di progressione della malattia. L’anello di Kayser-Fleischer è un anello periferico a livello della cornea, di colore giallo-brunastro, dovuto a un accumulo di proteinato di rame sulla membrana di Descemet, visibile mediante la lampada a fessura che è un particolare strumento utilizzato in ambito oculistico, e, talora, anche a occhio nudo.

Ma per evitare che un eventuale anello di Kayser-Fleischer (tipico nella Malattia di Wilson, foto “campione” tratta dal web, a destra nell’immagine di copertina) non sfugga agli Oculisti, è necessario che sulla richiesta per la visita oculistica sia precisato il quesito diagnostico per questo anello. È visibile con la semplice “lampada a fessura” (utilizzata ad esempio per esame del fondo oculare) di cui dispongono tutti gli oculisti, ma se nessuno pone il sospetto diagnostico, purtroppo potrebbe sfuggire.

Speriamo che questo “particolare” non sfugga a chi si occupa di “malattie comuni” (non rare), come purtroppo accade persino per disturbi della motilità oculare, che sono di competenza Ortottica e non Oculistica. Che almeno i pazienti possano essere orientati dagli Specialisti giusti, e non “segregati” in condizioni patologiche senza nemmeno sapere di averle. Speriamo non dover dire un giorno: “La malattia stava sotto gli occhi di tutti e nessuno la vedeva”.

Auspichiamo – a questo punto – che i Neurologi che si occupano di pazienti classificati “NPF idiopatica” si impegnino a guidare le ricerche diagnostiche delle malattie causali, includendo almeno il dosaggio del rame nel sangue (cupremia) e – in base all’esito – anche gli esami diagnostici di conferma o di esclusione, anche della Malattia di Wilson o di altre del metabolismo del rame. Sarà necessario, a quel punto indirizzare i pazienti con diagnosi di NPF agli Specialisti che si occupano di questa Malattia Rara.

Nel prossimo articolo riporteremo segni e sintomi della Malattia di Wilson tratti da varie Fonti Scientifiche autorevoli internazionali. Sono tantissimi, alcuni organo-specifici e riguardano moltissimi apparati. Da restare a bocca aperta. Talmente tanti, che un caso complesso potrebbe finire archiviato come malattia “psicosomatica”, tanto ha dell’incredibile. Ma questa malattia (come altre del metabolismo del rame), se non diagnosticate e non trattate, possono produrre quadri clinici che hanno dell’incredibile. Eppure esistono. Sono sempre Persone che soffrono e pensate: potrebbero essere persino “curate”.

Aggiungiamo infine che la Letteratura Scientifica associa anche – in alcuni casi – la carenza di rame alla carenza di vitamina B12 e folati, così come alla carenza di acido urico (parole chiave: copper deficiency, B12 deficiency, folate deficiency, uric acid deficiency, ad esempio). La carenza di rame si associa anche a disturbi del collagene e del metabolismo delle proteine. Suona “familiare” a qualcuno?

E, per caso, chi già diagnosticato “NPF idiopatica”, ha mai avuto valori del fegato molto alti, ai quali nessuno ha saputo dare una spiegazione? Forse una riflessione sarebbe da prendere in considerazione…

Un ultimo interrogativo: quando vengono menzionati “sintomi psichiatrici” della Malattia di Wilson, potrebbe trattarsi di quei sintomi di ansia, depressione, sbalzi di umore, brain fog, disturbi della memoria, che sono presenti anche nella Neuropatia delle Piccole Fibre? Potrebbero essere casi di pazienti “etichettati” con malattie psichiatriche, che in realtà presentano sintomi che – al momento – abbiamo conosciuto derivanti ad esempio dalla disautonomia che impatta anche sul cervello? Oppure, questi possono essere sintomi propri della Wilson, e alcuni pazienti diagnosticati NPF non sanno di avere questa malattia causale?

In tutto il mondo è comune, tra i pazienti non diagnosticati – ma anche in pazienti diagnosticati NPF, per i sintomi di disautonomia – che qualche Medico esprima più o meno esplicitamente il pensiero che “è tutto nella testa”, riferendosi a una malattia avente “origine psicosomatica”. E questa è una delle ferite più gravi che si possano infliggere ad un malato, essere scambiato per ipocondriaco. E se fosse “nella testa”, ma non nel senso che hanno inteso fino ad ora? E di nuovo: se fosse trattabile?

Queste carenze, indipendentemente dalle cause, provocano danni neurologici, potenzialmente trattabili (ad esempio terapie e diete SPECIFICHE). È fondamentale la diagnosi PRECOCE. Ecco perché non si può restare in una situazione di abbandono medico, o di terapie prescritte senza aver compreso i meccanismi sottostanti. Ecco perché consigliamo comunque di evitare “diete e/o cure fai-da-te” e – in caso di dubbi – informare il proprio medico, anche insistendo sui propri sintomi, e sulle nuove scoperte scientifiche, se necessario.

Purtroppo, se siamo qui ad informare, è perché questo dialogo medico-paziente è molto “carente”. E nelle Tabelle delle possibili cause di NPF non sono affatto elencate tutte le patologie. Questa Malattia (la cui connessione con la NPF risale al 2015) non l’abbiamo mai trovata esplicitata su articoli scientifici di Neurologia che trattano la NPF, nemmeno quelli più aggiornati, ad esempio al 2017. Eppure, ogni possibilità “omessa”, potrebbe essere una vita umana lasciata nella disperazione, senza una ragione. Forse, solamente perché una Malattia Rara. Una Persona Rara.

Se la realtà non fosse questa, non sarebbe necessario portare alla luce tutte le possibili cause di NPF e questo Blog non avrebbe ragione di esistere.


Note della Redazione, Ringraziamenti, Citazioni delle Fonti: si ringrazia la fonte che ci ha segnalato l’utilità del dosaggio del rame, nonché chi ci ha segnalato questo articolo ed i correlati. Questo articolo – in ogni sua parte, inclusa traduzione – è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro, ma pur sempre proprietà intellettuale degli anonimi Autori. Non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali. Non si risponde di alcun utilizzo improprio. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Per la diffusione di questo materiale si raccomanda la citazione della Fonte mediante utilizzo del link al presente articolo e del link della Fonte originale pubblicata sul PubMed. Si tratta di un articolo ad accesso libero, che consente l’uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati su qualsiasi supporto, a condizione che l’opera originale sia citata correttamente.

Per citare questo articolo: http://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/malattia-wilson-cause-trattabili-sfn-rame-basso-malattie-rare-articolo-scientifico-pazienti-diagnosticati-wilson-casi-npf-idiopatici-approfondimento/

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