Dopo le “Scoperte dall’America”, le “Scoperte dall’Italia”! È trascorso ormai un anno dalla pubblicazione del primo articolo su questo Blog, intitolato “I malati vogliono vederci chiaro”. Link: https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/neuropatia-piccole-fibre-i-malati-vogliono-vederci-chiaro/ E si partiva da quelle che avevamo definito “le Scoperte dall’America”, in merito alla “conoscenza” sulla Neuropatia delle Piccole Fibre (che in italiano abbreviamo NPF). neuropatia-delle-piccole-fibre
In questo arco di tempo i malati, che si sono ritrovati in rete, anche se in pochi, hanno fatto rete con tutti i mezzi, anche se questo significa “a mani nude”. Abbiamo già divulgato informazioni relative alle cause note, alcune trattabili (la maggioranza emerse dall’America), esami diagnostici e non, esami complementari, conseguenze della denervazione in termini di dolore e di disautonomia. Abbiamo divulgato anche le Linee Guida Internazionali del 2010 che sanciscono il valore diagnostico della biopsia cutanea per la diagnosi di Neuropatia delle Piccole Fibre.
Ebbene. Chiariamo subito che questo “punto fermo” diagnostico non si è “spostato”. Anzi. È stato approfondito, chiarito ulteriormente e confermato proprio nel 2017. Così anche le possibili malattie causali, persino implementate. Finalmente l’orgoglio italiano è tornato a far sentire la sua voce con nuovi articoli scientifici pubblicati su PubMed (PubMed.gov), che ricordiamo essere la US National Library of Medicine del National Institute of Health; l’immensa Biblioteca Nazionale USA che raccoglie articoli frutto del lavoro dei più illustri uomini di Scienza di tutto il mondo. Ma anche Nature, (http://www.nature.com/ ) Ricerca: riviste scientifiche, la migliore scienza e medicina del mondo. In questo caso nella sezione Health Science, Neurology. Ecco, oggi parliamo delle novità frutto di studi firmati “Italia” e pubblicati su queste illustri Biblioteche Mondiali della Scienza.
Qual è la novità di oggi dunque? Tre articoli. Uno in fila all’altro. Anno 2015 – 2016 – 2017. Non la traduzione integrale, per evitare di incorrere in problemi di copyright, anche se il nostro intento è puramente “divulgativo”, non ha alcuno scopo di lucro, ed è pressoché “caritatevole”. Sì, perché la Scienza emersa anche in Italia, dagli articoli scientifici, è rimasta di totale dominio medico, e al paziente “non è dato sapere”. Non in italiano. Non da spiegazione del medico. E ahinoi, fino ad ora, di dominio solamente dei pochissimi Medici Ultra-Specializzati. Per tutti gli altri Specialisti di tutte le altre specialità mediche, questa neuropatia è ad oggi ancora fantascienza o “fantasia” del paziente, anche con la diagnosi in mano.
Li proponiamo anche per questa ragione, con la speranza che la conoscenza di questa malattia possa raggiungere la massima diffusione anche in ambito medico “multidisciplinare”, considerata la sua caratteristica potenzialmente “multiorgano”. Speriamo che questi articoli scientifici possano entrare finalmente a far parte dei libri di Medicina – non solo su PubMed – che vengano pubblicati sullo Year Book di Neurologia ed entrino anche sul Merck Manual, la “Bibbia” dei Medici, nel capitolo “Neurologia”.
Oggi la Neuropatia delle Piccole Fibre non è menzionata nemmeno su Wikipedia in italiano, mentre su Wikipedia in inglese sì, con le fonti Bibliografiche che rimandano ad articoli scientifici pubblicati su PubMed, (fonti attendibili) dei quali moltissimi autori sono italiani. In lingua italiana invece, su Wikipedia, al massimo si trova “Neuropatia Periferica”, ma non nello specifico sulle “piccole fibre”. E le “grandi fibre” non sono affatto la stessa cosa. Questo crea un margine di “confusione” ulteriore tra i malati, e persino nei conoscenti e familiari, intorno a questa neuropatia. Wikipedia è una banalità di fronte alla Scienza che cerchiamo di diffondere; sappiamo bene non essere assolutamente una fonte “medica” e siamo assolutamente contrari all’“auto-diagnosi” da parte dei pazienti. Ma in termini di “accesso all’informazione”, con le dovute Fonti Bibliografiche, come mai questa differenza…? Gli italiani non devono sapere nemmeno che esista questa neuropatia? E come fanno a trovare almeno un po’ di comprensione anche nel contesto in cui vivono? Proviamo a dare una mano…
Le “novità” riassunte in 10 punti:
- La biopsia cutanea si conferma l’esame diagnostico affidabile, come già emerso da letteratura scientifica precedente e divenuto il cardine diagnostico con le Linee Guida Internazionali del 2010
- Si aggiungono esami complementari alla biopsia, attualmente utilizzati maggiormente a scopo di ricerca, ma stanno entrando a far parte della diagnostica [Microscopia Confocale Corneale, Potenziali Evocati Laser (LEP) e Potenziali Evocati correlati al caldo e al dolore (nocicettivi ) e la microneurografia]
- Gli esami neurologici utilizzati per valutare le fibre di grosso calibro sono stati confermati NON poter valutare le fibre di piccolo calibro
- I criteri diagnostici già rivisti, rimangono confermati (per la diagnosi certa occorre una biopsia cuteanea positiva validata e/o altro esame diagnostico complementare)
- I valori di riferimento per i risultati della biopsia cutanea sono confermati per il metodo Immunoistochimico a campo luminoso (Bright Field Immunistochemistry, BFI), 2010 di Lauria et al, stesso anno delle Linee Guida Internazionali
- I due metodi di analisi istologica della biopsia cutanea (a Immunofluorescenza Indiretta e Immunoistochimico a Campo Luminoso) sono stati messi a confronto e dichiarati a validità “comparabile”, pur con un’evidenza della maggiore capacità di visualizzazione delle piccole fibre con il metodo a Immunofluorescenza Indiretta. Questo implica che tale metodo consente di visualizzare un maggior numero di fibre in tutti i soggetti esaminati, determinando valori di riferimento più elevati rispetto al metodo Immunoistochimico a campo luminoso. Esitono anche valori di riferimento a parte per la Pediatria.
- Il metodo a Immunofluorescenza Indiretta è stato utilizzato nell’ambito di uno studio basato sui dati di 4 laboratori (2 USA, 2 Europa, in Italia) coinvolgente più di 500 soggetti sani, al fine di regolamentare in modo attendibile, uniforme e riconosciuto, i valori di riferimento “internazionali” anche per questo metodo, stratificandoli per fascia di età (ogni decade, confermando una fisiologica riduzione delle fibre con l’aumentare dell’età) e per genere (maschile e femminile, registrando una differenza fisiologica di una fibra in più per il genere femminile). La stessa stratificazione era già stata stabilita per il metodo Immunoistochimico a campo luminoso, il quale presenta range con valori più bassi per la minore capacità di visione delle piccole fibre.
- Questo studio, menzionato al punto 7, pubblicato nel 2016, è stato sostenuto dal Ministero della Salute Italiano.
- Ha inoltre dato il via alla costruzione di un nuovo sito dedicato alla biopsia cutanea (attualmente in progress) e di un software per la corretta valutazione della densità delle Fibre Nervose IntraEpidermiche, scaricabile.
- Il metodo a Immunofluorescenza Indiretta (grazie anche all’utilizzo di più marcatori, oltre al PGP9.5, utilizzato nel metodo Immunoistochimica a Campo Luminoso) consente di valutare anche le piccole fibre che innervano il muscolo erettore del pelo, le ghiandole sudoripare, l’innervazione dei vasi e i corpuscoli di Meissner, il che potrebbe apportare un maggior contributo allo studio delle fibre autonomiche come marcatore “surrogato” della loro funzionalità.
Gli articoli originali, osservazioni e piccoli estratti tradotti (a ritroso nel tempo, a partire dal 2017):
ANNO 2017: nel marzo 2017 esce su Nature Reviews – Neurology un imponente articolo dal titolo “New technologies for the assessment of neuropathies”, “Nuove tecnologie per la valutazione delle neuropatie”. Link all’originale in inglese: https://www.nature.com/nrneurol/journal/v13/n4/full/nrneurol.2017.31.html
Una “Rivoluzione nella Neurologia”, già preannunciata da alcuni degli autori in una intervista in TV (video UNO Mattina pubblicato anche su questo Blog) lo scorso anno, nella quale esponevano il passaggio dalla “misurazione” della funzionalità dei nervi (con le elettromiografie, limitativa), alla “visione” dei nervi e ciò che li circonda, con tecniche di imaging di ultimissima generazione, con ulteriori potenzialità in arrivo. Gli autori Gasparotti, Padua, Briani, Lauria (che potremmo interpretare come un “asse scientifico Milano – Roma”) espongono in modo eccellente il nuovo approccio clinico e strumentale alle malattie del sistema nervoso periferico, i risultati promettenti della ricerca e il loro “potenziale” per la futura applicazione nella pratica clinica. Nuove tecniche emergenti, quindi, e i loro effetti sulla diagnosi, sulle strategie di trattamento e sulla prognosi in una varietà di neuropatie periferiche, tra cui quelle da “intrappolamento”, le plessopatie brachiali, le neuropatie immunitarie ed ereditarie e le neuropatie delle piccole fibre.
Prima si dedicano all’imaging del sistema nervoso periferico: la Neurografia con Risonanza Magnetica (Magnetic Resonance Neurography, MRN), l’imaging del tensore di diffusione (Diffusion Tensor Imaging, DTI ) e l’ecografia del nervo (Ultrasonography, USG) con sonde a ultrasuoni ad alta frequenza che permettono l’imaging del nervo periferico ad alta risoluzione. Consentono un esame dettagliato della dimensione del nervo, della morfologia e della struttura fascicolare interna, integrando studi di conduzione, e possono fornire informazioni sulla localizzazione precisa delle neuropatie e dei processi patologici coinvolti nelle neuropatie che colpiscono le grandi fibre, completandone la valutazione clinica ed elettrofisiologica (incluse ad esempio la neurogenic Thoracic Outlet Syndrome (TOS) e la Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (CIDP).
Poi si dedicano alla “Neuropatia delle Piccole Fibre” (da noi abbreviata NPF), definita “un campo crescente”, in cui gli studi tradizionali di conduzione nervosa sono poco o “nulla”, mentre la biopsia cutanea è diventata uno strumento affidabile per la diagnosi. Quindi introducono le tecniche che possono fornire informazioni diagnostiche quando il processo patologico è limitato alle piccole fibre (fibre nervose di piccolo calibro), processo non rilevabile con studi di conduzione delle neuroscienze o neuroimaging. Queste tecniche specifiche per la NPF includono la biopsia cutanea – stabilita nella pratica clinica – e le tecniche emergenti di Microscopia Confocale Corneale, Potenziali Evocati Laser (Laser Evoked Potential, LEP), Potenziali Evocati correlati al caldo e al dolore (nocicettivi ) e la microneurografia, utilizzate principalmente nella ricerca clinica, ma con sempre maggiore rilevanza per la pratica clinica. Un piccolo estratto tradotto:
Le Neuropatie delle Piccole Fibre (Small Fiber Neuropathies, SFNs) sono condizioni cliniche caratterizzate dal coinvolgimento predominante di fibre C non simmetriche non mielinizzate e di fibre Aδ sottilmente mielinizzate che trasmettono stimoli termici e nocicettivi. La manifestazione clinica più comune è la sensazione di piedi brucianti, sebbene siano state descritte neuropatie focali – come “notalgia” e “bocca urente”- e diffusione del dolore che suggeriscono il coinvolgimento dei neuroni sensori primari. Il coinvolgimento primario del sistema autonomo significa che le piccole fibre con funzioni autonomiche sono prevalentemente compromesse, piuttosto che le piccole fibre con funzioni somatiche. Nelle tipiche SFNs dolorose, i pazienti possono segnalare sintomi autonomici; in questo caso, la disfunzione della fibra colinergica e vasomotoria della pelle si verifica più frequentemente rispetto a un coinvolgimento sistemico adrenergico, che spiega l’osservazione che la deregolamentazione vascolare della pelle negli arti inferiori si verifica più frequentemente rispetto alla disautonomia cardiovascolare sistemica.
Tra le cause sono menzionate il diabete, l’alterata tolleranza al glucosio, le malattie del tessuto connettivo, ma anche una rapida correzione glicemica nel diabete mellito (condizione che viene indicata come un tempo conosciuta come “neurite insulinica”). Come già anticipato con precedenti articoli da noi tradotti, tra le cause di più recente scoperta, vengono confermate la Ehler Danlos Syndrome (EDS) e le Canalopatie del Sodio. È stata individuata una correlazione tra specifiche mutazioni nei geni che codificano questi canali e sintomi dolorosi ed autonomici, nonché una nuova mutazione in COL6A5. Rimangono ovviamente la Fabry e l’Amiloidosi. Inoltre, correlazioni con Charcot Marie Tooth, Parkison e persino SLA, su altri articoli specifici. Rimangono anche le altre cause menzionate in altri articoli, autoimmuni, metaboliche, deficit vitaminici, farmaci ecc.
I criteri diagnostici rivisti (come già anticipato da articoli precedentemente tradotti) vengono ribaditi e specificati: si fondano su una classificazione basata su sintomi, segni e risultati di un esame validato.
- Diagnosi di SFN “possibile”: in caso di sintomi dipendenti dalla lunghezza e/o segni clinici di danni alle piccole fibre.
- Diagnosi di SFN “probabile”: in caso di sintomi dipendenti da lunghezza, segni clinici di danno alle piccole fibre e studi di conduzione del nervo surale con esiti nella norma.
- Diagnosi di SFN “certa”: in caso di sintomi lunghezza-dipendenti, segni clinici di danno delle piccole fibre, studi di conduzione del nervo surale nella norma, alterazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IntraEpidermal Nerve Fiber, IENF) (mediante la biopsia cutanea) alla caviglia e/o test sensoriale quantitativo (Quantitative Sensory Test, QST) e test delle soglie termiche al piede con risultati alterati.
- Questi criteri sono stati proposti per la NPF da diabete, ma possono essere applicati a tutti i pazienti con sospetta SFN, indipendentemente dalla malattia o dalla condizione associata.
Di fronte a quanto sopra, pensiamo quindi sia “corretto” interpretarlo come una chiara indicazione ad eseguire la biopsia cutanea e/o altri esami sopramenzionati, al fine di avere la certezza o meno della diagnosi di Neuropatia delle Piccole Fibre. Viceversa, riteniamo altrettanto “corretto” che il paziente che presenta tali sintomi e segni (valutati da specialista) nonché un esame validato positivo (ad esempio la biopsia cutanea positiva), possa ricevere una diagnosi di SFN “certa”. Perché purtroppo in alcuni casi si viene lasciati con mille dubbi… Un conto è non conoscere la malattia causale, quindi non poter diagnosticare questa neuropatia “da causa determinata”. Un altro è non diagnosticare nemmeno questa neuropatia – nonostante segni, sintomi e biopsia positivi – solamente perché non si rispettano i criteri diagnostici, che non prevedono anche la conoscenza della malattia causale. Questa si può cercare dopo la diagnosi di Neuropatia delle Piccole Fibre. Il paziente ha diritto ad avere una documentazione clinica corretta e chiara, anche sulla propria biopsia ed eventuali Relazioni Cliniche, per infinite ragioni. Questo almeno è un diritto.
L’articolo prosegue dedicandosi alla biopsia cutanea – a questo punto, strumento indiscutibile per la diagnosi di Neuropatia delle Piccole Fibre – con riferimenti bibliografici che consentono di cogliere addirittura la “storia” di questo esame (collocando gli studi pionieristici esteri negli anni 1990, 1993, 1995) per arrivare alla revisione dei valori di riferimento per esito positivo o negativo (i “range”, al di sotto dei quali l’esame è “positivo”), stratificati per fascia di età (ogni decade) e per genere (maschile e femminile).
Viene inoltre chiarito inequivocabilmente che tali range sono correlati al metodo di analisi della biopsia cutanea:
- il metodo Immunoistochimico a campo luminoso (Bright Field Immunoistochemistry, BFI) fa riferimento ai range del 2010 tuttora validi (link all’abstract in inglese https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21040142, versione integrale non accessibile “open” ma solo a pagamento) per il quale è pubblicata una tabella con i valori di riferimento su wikipedia inglese, stessa fonte bibliografica (link https://en.wikipedia.org/wiki/Small_fiber_peripheral_neuropathy )
- il metodo Immunofluorescenza Indiretta (Indirect Immunofluorescence, IF) fa riferimento ai range del 2016 (link all’abstract in inglese https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26493160 , versione integrale non accessibile “open” ma solo a pagamento). La tabella con i range è riportata al momento solo nell’articolo integrale (range altresì stratificati per età e per genere).
*Entrambi i metodi, vengono ritenuti validi ed equiparabili.
Qui facciamo un passo indietro nel tempo e riportiamo le novità italiane e internazionali emergenti proprio da quest’ultimo articolo.
ANNO 2016: nel febbraio 2016 era dunque stato pubblicato su European Journal of Neurology un importante articolo dal titolo “A multi-center, multinational age- and gender-adjusted normative dataset for immunofluorescent intraepidermal nerve fiber density at the distal leg”, “Un set di dati normativo, multicentrico, multinazionale, e corretto per età e per genere, per la densità immunofluorescente delle fibre nervose intraepidermiche alla gamba distale”. Link all’originale in inglese: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26493160 (Provitera et al.).
Grande apprezzamento per uno studio eseguito per standardizzare i valori di riferimento anche per questo metodo di analisi della biopsia cutanea, metodo da tempo già in uso in Italia, con notevoli incomprensioni per l’incomparabilità degli esami eseguiti con i due metodi. Di seguito un piccolo estratto tradotto:
È stato presentato per la prima volta un set di dati normativo adeguato per età e genere per la densità di Fibre Nervose IntraEpidermiche (IntraEpidermic Nerve Fibre, IENF) alla gamba inferiore distale laterale, ottenuto con immunofluorescenza indiretta, condividendo dati provenienti da quattro laboratori esperti in tutto il mondo. Questo dataset può essere utilizzato come riferimento per i laboratori che trattano biopsie cutanee con questa tecnica.
Dall’articolo integrale si nota che, oltre ad essere stato realizzato uno studio specifico per questo metodo, in merito alla biopsia cutanea, a livello internazionale (USA – Europa, con due importanti Laboratori Italiani rappresentanti l’Europa), l’Italia è stata in prima linea, con il sostegno anche da parte del Ministero della Salute Italiano. Inoltre, come anticipato sopra, è indicato un link ad un sito in costruzione dal quale è possibile scaricare un software specifico per l’esame bioptico (link che non riportiamo perché riteniamo al momento sia opportuno lasciare che rimanga di stretto utilizzo Medico-Scientifico). Questo lascia presagire (o forse sperare) che ci sia l’intenzione di aumentare il numero di laboratori specializzati in questo esame diagnostico, con personale specializzato formato ad hoc e strumenti sempre più affidabili.
Si stanno finalmente “schiudendo” le porte per essere valutati per questa neuropatia? Una speranza per molti malati che presentano sintomi “compatibili” e che per molti anni sono rimasti “fra color che son sospesi”. Infine, un altro passo indietro nel tempo…
ANNO 2015: a fine anno veniva pubblicato su Journal of the Peripheral Nervous System l’articolo intitolato “Epidermal innervation morphometry by immunofluorescence and bright-field microscopy”, “Morfometria dell’innervazione epidermica mediante microscopia a immunofluorescenza e a campo luminoso”. Link all’abstract originale in inglese: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26309146 (Nolano et al), copyright Peripheral Nerve Society 2015.
Era dunque stato realizzato uno studio specifico per comparare i due metodi scientifici per la biopsia cutanea, che hanno mostrato validità equiparabile, se riferiti ai valori di riferimento (range) normativi per il metodo adottato. Uno studio al 99% firmato Italia, dai migliori Specialisti in questa neuropatia, da Nord a Sud.
Ecco come si è arrivati all’articolo scientifico dal quale siamo partiti (marzo 2017), che ha riepilogato questi e molti altri studi realizzati negli ultimi anni (rintracciabili consultando la Bibliografia) e che specifica molto più di quanto riassunto in questo umile scritto. Questo Blog può solo farsi portavoce in generale delle “novità” scientifiche che nessuno “racconta” ai pazienti, novità che in realtà rappresentano dei “punti fermi”, ma che oggi sono dense di prove scientifiche di enorme complessità per i comuni “malati”. Per concludere…
Il punto della situazione da parte dei malati:
- vi sono casi di persone con diagnosi di malattie causali per la Neuropatia delle Piccole Fibre che non vengono indirizzati per accertare se presente anche questa neuropatia;
- vi sono casi di persone con diagnosi “incerte”, di patologie che presentano sintomi sovrapponibili con questa neuropatia, che non vengono indirizzati dai neurologi specializzati per valutarla;
- vi sono casi in cui SOLO grazie alla biopsia cutanea (quindi “grazie” alla diagnosi di NPF) si viene sottoposti a uno screening completo delle possibili malattie causali “conosciute” e si scopre di esserne affetti. In altri termini, la diagnosi di NPF ha permesso al paziente di risalire anche a una o più cause coesistenti, rimaste sommerse o “ignorate” per anni.
Prevalgono, purtroppo, i casi “idiopatici” (la cui malattia causale non è nota), principalmente quando non viene nemmeno tentato uno screening completo che possa far emergere almeno un “indizio”. Non tutti vengono sottoposti alla ricerca “a tappeto” delle possibili cause e rimangono senza speranza di una terapia della malattia di fondo. Talvolta non si cercano le cause “banali” (tra virgolette “banali”), forse perché non si ritiene possibile che nessuno medico abbia già provveduto a cercare un riscontro dei sintomi del paziente (solo ad esempio per l’alterata tolleranza al glucosio). Talvolta non si cercano le cause “rare”, perché per le Malattie Rare non si riesce ad entrare in un Percorso Diagnostico che non sia ad ostacoli o con interruzioni. Alla genetica (che potrebbe dare un grandissimo contributo in questi casi) non si riesce ad accedere, se non un “pezzetto” alla volta, un gene alla volta, una possibile malattia per volta e magari passando di Regione in Regione, perché i centri per queste malattie rare non sono presenti in tutte le regioni italiane. Lo stesso accade per malattie metaboliche complesse (saranno “rare” o “rarissime”?).
Passano mesi e ANNI prima di fare un piccolo passo in avanti verso la “speranza” di venire diagnosticati in modo completo. E quanti casi presentano la “coincidenza” di valori di vitamina B12 appena sopra la soglia di normalità, o addirittura sotto, e non ricevono né diagnosi della causa di questo deficit, né la terapia appropriata…
Il dato, che speriamo possa essere rilevante, è che quando parte realmente una ricerca delle cause sottostanti “a tappeto”, a noi risulta che queste “saltino fuori improvvisamente”, talvolta dopo anni in cui il paziente si era sentito dire che non aveva assolutamente NULLA. Era addirittura SANO, con problemi psicologici. Ecco perché la biopsia sta cambiando la vita di alcune persone. Perché finalmente almeno sanno in parte cosa li ha ridotti in condizione di sofferenza (ovviamente di gravità molto variabile) e finalmente si fanno esami “mirati” che portano a scoprire malattie sottostanti. Purtroppo, se si tratta di “malattie rare” genetiche o metaboliche, la strada è davvero ancora lunga da fare, affinché anche per questo aspetto la vita del malato non si trasformi in un “pellegrinaggio”.
Alcuni pazienti si arrendono. Che si sappia che alcuni non ce la fanno più e si arrendono. Altri vogliono andare fino in fondo alla questione. E adesso (forse) siamo al “novantanovesimo cancello”. Quello che precede una maggior apertura sulle conoscenze già esistenti su questa neuropatia e una “presa di coscienza” da parte del mondo medico italiano, che finalmente dia una speranza concreta di essere compresi ed assistiti. Magari anche “curati”… Questa vuole essere una “Speranza”, non un’illusione. Un invito a “non arrendersi” e un “grazie” ai Medici italiani per questo pezzo di “Storia della Neurologia” che hanno tracciato.
I malati osservano. Contestano, ma sanno anche apprezzare. Adesso aspettano che si diffonda l’informazione, in ambito medico-scientifico, in termini di “informazione accessibile” ai pazienti, e che questa parte di Scienza “compaia” sui Libri di Medicina, affinché si arrivi anche a una “presa in carico” multidisciplinare, tra diagnosi neurologica, ricerca delle cause e gestione delle problematiche multiorgano.
Le malattie non vanno in vacanza…
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