Neuropatia delle Piccole Fibre

Fibromialgia | Dalla Reumatologia USA: NPF e Fibromialgia. Due entità da distinguere. Come?

Estratto tradotto da un articolo pubblicato su PubMed online Dicembre 2014 e su Clinical Rheumatology March 2015, Volume 34, Issue 3, pp 413–417, Levine, T et al. Clin Rheumatol (2015) 34: 413. doi:10.1007/s10067-014-2850-5 npf-fibromialgia-due-entita-da-distinguere-neuropatia-delle-piccole-fibre

La seguente traduzione parziale è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Il testo di seguito non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali sotto menzionati (vedasi link, autori, e copyright).

Uso di routine della biopsia cutanea per diagnosticare Neuropatia delle Piccole Fibre in pazienti con Fibromialgia

Articolo tratto da http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4348533/

Todd D. Levine and David S. Saperstein

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10067-014-2850-5

Abstract

La fibromialgia è una sindrome clinica che attualmente non ha alcun reperto patologico specifico che sostenga la diagnosi. Pertanto, la fibromialgia è più che altro un eterogeneo gruppo di malattie con sintomi simili. Identificare e comprendere le basi patologiche della fibromialgia aiuterà i medici a classificare meglio i pazienti, aumentando le opzioni di trattamento, e migliorando gli sforzi terapeutici potenziali. Un recente studio ha dimostrato che approssimativamente il 50% dei pazienti con diagnosi di fibromialgia ha un danno alle loro piccole fibre non mielinate. Un biopsia cutanea è un test diagnostico sensibile e specifico. Per questo danno, in quanto una riduzione della densità delle fibre, consente la diagnosi di neuropatia delle piccole fibre. La neuropatia delle piccole fibre è una malattia con sintomi simili alla fibromialgia, ma spesso ha una eziologia definibile. Identificare una neuropatia delle piccole fibre e la sua sottostante causa in pazienti con fibromialgia, fornisce loro una diagnosi concisa, aumenta le opzioni di trattamento e facilita maggiori studi specifici per terapie future.

Introduzione

La fibromialgia (FM) è il secondo disordine reumatico più comunemente diagnosticato ed è prevalente nel 2-8% della popolazione [1–3]. La FM è stata descritta come una sindrome clinica priva di alcun reperto patologico specifico che confermi la diagnosi. La diagnosi di FM è particolarmente difficile in quanto si presenta comunemente come una costellazione di sintomi indefiniti che producono un gruppo eterogeneo di malattie con malesseri simili [4]. A complicare la sfida, i più recenti criteri diagnostici per la FM impongono di escludere tutti gli altri disordini che potrebbero contribuire al dolore. [1].

Per molti pazienti, la FM è un disordine a vita, che molti malati descrivono come uno stato di dolore cronico. Tuttavia la natura centralizzata del dolore implica che esso origina in, o è amplificata da, il sistema nervoso centrale, non esclude l’input nocicettivo periferico come fattore che contribuisce al dolore. Infatti, i pazienti con FM possono sperimentare più dolore di quanto tipicamente ci si aspetti dall’input nocicettivo contributivo [3]. I sintomi soggettivi e non-specifici di FM rendono la diagnosi e il trattamento una sfida per il medico, il che indubbiamente conduce alla frustrazione dei pazienti. Inoltre, i pazienti che sperimentano sintomi neuropatici spesso non ricevono la diagnosi più accurata o il trattamento appropriato. Questa mancanza di conferma dei loro sintomi conduce a ulteriore stress [3].

Mentre la FM è una sindrome da cause e fisiopatologia non identificabili, la neuropatia delle piccole fibre (Small Fiber Neuropathy, SFN) è un disordne ben-definito con una patogenesi identificabile e distinte cause sottostanti [4–7]. I sintomi di SFN generalmente si presentano distalmente, manifestandosi come dolore ai piedi o alle gambe. Con il progredire della SFN, i sintomi possono diffondersi prossimalmente e coinvolgere anche il tronco [4]. I sintomi tipici di SFN includono parestesie, allodinia, iperestesia e torpore. I pazienti generalmente descrivono queste sensazioni come dolorose, utilizzando espressioni quali “bruciore” o “lancinante”. I pazienti con SFN spesso mostrano una diminuita sensazione alla puntura di spillo, iperalgesia o ridotta sensazione termica nelle zone colpite. Tuttavia, l’esame sensorio può essere completamente normale in pazienti con SFN [5]. In aggiunta a questo, possono essere osservati cambiamenti della pelle dell’area colpita come pelle riflettente o una diminuita umidificazione della superficie della pelle che determina screpolature [4, 6].

Le fibre nervose variano per dimensione e funzione, con le grandi fibre mielinate A-alpha e A-beta che trasmettono segnali per la propriocezione e il tocco, mentre le piccole fibre mielinate A-delta e le non-mielinate C trasmettono segnali per il dolore e la temperatura. La SFN è provocata da una disfunzione e degenerazione delle piccole fibre non-mielinate C e delle fibre sottilmente mielinate A-delta [4]. La più frequente causa di SFN è il diabete mellito [8, 9], con altre cause che comprendono alterata tolleranza al glucosio, deficit vitaminici (in particolare di B12), virus dell’epatite C, HIV, vasculiti, celiachia, Sjorgen e altre condizioni autoimmuni, malattie oncologiche del sangue, infezioni, tossine (alcohol, farmaci), e mutazioni genetiche [5–8]. Queste varie condizioni causano deterioramento dei piccoli nervi sottocutanei, lasciandoli danneggiati o morti, il che quindi determina trasmissione di segnali alterati, e produce infine il dolore urente o lancinante associato a SFN [5, 8, 10, 11].

Nonostante la fisiopatologia chiara e le eziologie conosciute, la diagnosi di SFN in pazienti con SFN pura (nessun danno alle grandi fibre nervose) è difficile poiché la coordinazione motoria, i riflessi, il tocco lieve, la propriocezione, e la sensazione vibratoria spesso appaiono normali durante la visita [6]. Nonostante l’esame obiettivo e l’anamnesi del paziente siano stati lo standard di eccellenza per diagnosticare la SFN, test supplementari possono fornire una guida aggiuntiva. Alcuni strumenti disponibili per testare hanno incluso un questionario del dolore neuropatico, il test sensitivo quantitativo (Quantitative Sensory Testing, QST), il test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Testing, QSART), l’elettromiografia e studi di conduzione del nervo. In aggiunta, un’altra tecnica diagnostica che è recentemente divenuta ampiamente e commercialmente disponibile è il prelievo bioptico cutaneo, che è utilizzato per misurare la densità delle fibre nervose epidermiche (Epidermal Nerve Fiber Density, ENFD) [6].

Diagnosi di FM (Fibromialgia)/SFN (Small Fiber Neuropathy, neuropatia delle piccole fibre, NPF)

In passato, i criteri diagnostici dell’American College of Rheumatology (ACR) (1990) per la FM erano basati sulla presenza di dolore diffuso e sui tender points (punti sensibili) [12]. Tuttavia, questa definizione di FM era controversa in quanto modifiche della quantità di dolore o il numero di tender points poteva variare nel tempo, causando pazienti precedentemente diagnosticati con FM non più qualificati per una classificazione di FM [1, 13]. Nel 2010, l’ACR ha aggiornato i criteri di FM basati sull’Indice di Dolore Diffuso (Widespread Pain Index, WPI) e sulla Scala di Gravità dei Sintomi (Symptoms Severity Scale, SS) ( [SS; [1]]. Tuttavia, nessuno di questi criteri diagnostici includeva alcun test obiettivo, costringendo la maggior parte dei medici a basarsi su malesseri clinici soggettivi per diagnosticare i loro pazienti con FM. A causa di criteri diagnostici soggettivi, cause sconosciute e sintomi non specifici, molti medici considerano la FM una collezione di malattie indefinite. La SFN è una tale condizione che, in assenza di un test diagnostico obiettivo stabilito, è stata collocata sotto la generica diagnosi di FM. I pazienti con SFN lamentano formicolio, pizzicori, bruciore e dolore che spesso non viene riconosciuto come una condizione distinta e continua ad essere male interpretato come FM. In molti casi, i sintomi dei pazienti sono simmetrici, persistenti e lunghezza-dipendenti, simili a una neuropatia a fibre miste. Tuttavia, alcuni pazienti sperimentano sintomi che non sono lunghezza dipendenti, quale il torpore indefinito che è multifocale [11]. Con il sintomo maggiormente dominante di SFN del solo dolore “urente” (bruciore), molti pazienti descrivono una caratteristica non unica per distinguere la SFN da altri disordini. La diagnosi di SFN, pertanto, si pone ampiamente per esclusione [7] similmente alla FM come evidenza mediante uno dei principali criteri diagnostici di FM ‘mancante di un disordine che possa spiegare il dolore’ [1]. Nonostante alcuni clinici utilizzino test diagnostici multipli per la diagnosi di dolore neuropatico, molti test hanno sensibilità e specificità limitata per la SFN. Le caratteristiche fisiologiche delle piccole fibre nervose rendono la diagnosi con test elettrofisiologici particolarmente difficile [5]. Pertanto, non sorprende che test diagnostici che utilizzano l’elettromiografia e gli studi di conduzione nervosa, siano stati scoperti essere prevalentemente insensibili per SFN [4].

Per colmare il vuoto di esami diagnostici per la SFN, la tecnica del prelievo bioptico cutaneo è stata sviluppata al Karolinska Institute e successivamente standardizzata alla University of Minnesota e alla Johns Hopkins University. Questi prelievi bioptici iniziarono ad essere inclusi nel processo diagnostico di pazienti con sospetta SFN dopo l’identificazione di anticorpi contro il prodotto gene proteina 9.5 (Protein Gene Product 9.5, PGP 9.5). PGP 9.5 è una forma neuronale di ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase trasportata con la componente lenta del trasporto assonale. La disponibilità di questo anticorpo consente la visualizzazione della vasta innervazione epidermica [5, 14] e la capacità di quantificazione dell’innervazione epidermica da parte delle piccole fibre [9]. Questo test della biopsia cutanea è risultato così specifico, tuttavia, che è rimasto esclusivamente nelle mani della ricerca per moltissimi anni. Richiede patologi qualificati e altamente formati per esaminare il campione ed effettuare il compito molto dettagliato di contare manualmente le fibre nervose. Tuttavia, recentemente è divenuto disponibile commerciale presso molti centri accademici e in alcuni laboratori specializzati negli USA. Ogni laboratorio ha i suoi propri valori di riferimento stabiliti per la densità delle fibre nervose epidermiche (ENFD, lab norms), che consentono ai una diagnosi di SFN con una maggiore certezza [15]. La convenienza e la facilità dei moderni metodi di spedizione hanno reso questo test disponibile velocemente a medici di tutto il paese.

Negli ultimi anni, il test del campione bioptico è emerso come lo standard diagnostico per la SFN. Questa procedura diagnostica è raccomandata nelle linee guida pratiche per la diagnosi di SFN dalle task force sia Americane che Europee [10, 15]. La Federazione Europea delle Società di Neurologia (European Federation of Neurological Societies) ha fornito raccomandazioni di livello A per l’uso della biopsia cutanea per misurare la densità dell’innervazione delle piccole fibre epidermiche [15]. In aggiunta, una Task Force americana per la polineuropatia (American Polyneuropathy Task Force) ha anche raccomandato l’uso della biopsia cutanea nella valutazione delle polineuropatie, che includono la SFN [10]. Il report delle linee guida della task force congiunta, pubblicato nel 2010, aggiorna le loro linee guida ad includere le biopsie cutanee nella diagnosi di SFN, evidenziando che, basata sulla vasta esperienze dei prelievi bioptici in 10 specifici laboratori in tutto il mondo, la tecnica del prelievo bioptico cutaneo di 3 mm è una procedura sicura e minimamente invasiva [15]. Effetti collaterali maggiori non sono stati riportati con il prelievo bioptico cutaneo. Solo 2 effetti collaterali sono stati riportati, il primo lievi infezioni, spesso derivanti da una inappropriata gestione della ferita che si è risolta facilmente con terapia antibiotica per uso topico. Un eccessivo sanguinamento dal punto del prelievo è stato l’unico effetto collaterale riportato, che si è risolto senza necessità di sutura [15].

Uno dei benefici chiave della biopsia cutanea è la sua efficacia nel valutare la SFN rispetto ad altri test diagnostici, quali l’elettromiografia e gli studi di conduzione del nervo. Il test può anche essere ripetuto molteplici volte per monitorare la progressione della malattia o l’efficacia del trattamento. [16]. La specificità e sensibilità riportate per la biopsia cutanea varia dall’88% al 92 % [15]. Un altro beneficio del test precoce della biopsia cutanea per SFN nella FM è che i pazienti e i loro medici possono avere una prova obiettiva che spieghi l’origine dei sintomi. Comprendere la base patologica per i sintomi neuropatici del paziente permetterà ai medici di classificare i pazienti in modo più efficace. Inoltre, una diagnosi accurata di SFN può sollecitare uno studio approfondito per scoprire ogni sottostante malattia come possibile causa alla radice dei sintomi del paziente. La Tabella 1 fornisce una lista di valutazioni che si possono fare per determinare la sottostante eziologa di SNF in questi pazienti [17]. Identificare l’eziologia sottostante della SFN può anche condurre a piani terapeutici migliori, testare nuove più efficaci scelte terapeutiche e promuovere la ricerca per sviluppare nuove terapie. Incorporare il test della biopsia cutanea come test di routine per tutti i pazienti di FM potrebbe portare beneficio nel diagnosticare la SFN approssimativamente nel 50% dei pazienti. Poiché il test della biopsia cutanea può dimostrare affidabilmente la perdita di fibre nervose epidermiche, può non solo confermare la diagnosi di SFN quando gli esami clinici e neurofisiologici non sono adeguatamente informativi, ma anche indicare la progressione della malattia osservando la riduzione della densità delle fibre nervose intraepidermiche nel tempo con ripetute biopsie cutanee [15].

PMC full text: Clin Rheumatol. 2015; 34(3): 413–417.

Published online 2014 Dec 24. doi:  10.1007/s10067-014-2850-5

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Copyright © The Author(s) 2014

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Tabella 1

Potenziali cause di neuropatia delle piccole fibre e relativi test

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4348533/table/Tab1/

Cause di neuropatia delle piccole fibre Valutazione
Diabete, alterata tolleranza al glucosio Curva glicemica 2-h, HgbA1c
Sjogren’s SS-A, SS-B, biopsia delle ghiandole salivari
Lupus, malattia del tessuto connettivo ANA, ANCA
Sarcoidosi ACE level
Deficit Vitamina B12 Vitamina B-12, acido metilmalonico, omocisteina
Celiachia Ab AntiGliadina e Transglutaminasi
HIV Sierologia HIV
Paraproteine/amiloidosi Immunofissazione Serica, immunoglobuline quantitative
Abuso di Alcool Anamnesi
Chemioterapia Anamnesi

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ACE angiotensin converting enzyme, ANA anti-nuclear antibody, ANCA anti-neutrophil cytoplasmic antibody, HgbA1c hemoglobin A1c, HIV human immunodeficiency virus

 

Conflitto di interesse e fonte di finanziamento

Il Dr. Todd Levine e il Dr. David Saperstein hanno interesse economico nel Corinthian Reference Lab, che effettua test per la neuropatia delle piccole fibre.

Riferimenti Bibliografici dell’articolo originale

  1. Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles M-A, Goldenberg DL, Katz RS, Mease P, Russell AS, Russell IJ, Winfield JB, Yunus MB. The American College of Rheumatology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity. Arthritis Care Res. 2010;62:600–610. doi: 10.1002/acr.20140. [PubMed] [Cross Ref]
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