Come anticipato con nostro precedente articolo a novembre 2017 https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/casi-npf-sfpn-idiopatica-autoimmune-trattabile-nuova-scoperta/ dagli USA arrivano ulteriori conferme della nuova “entità” clinica, denominata PoliNeuropatia delle Piccole Fibre “apparentemente autoimmune”, a seguito di uno importante studio retrospettivo, il primo studio sistematico del trattamento con IVIg per la SFPN “idiopatica”, su pazienti che hanno tratto beneficio dalla terapia con Immunoglobuline per via Endovenosa, sia per la componente somatica che per la componente autonomica.
Nella traduzione parziale dell’articolo scientifico del 2018, importanti chiarimenti in merito alla componente autonomica (che può essere compresente a quella somatica, nella NPF, indipendentemente dal risultato delle biopsie cutanee), sulla definizione di “Poli” Neuropatia delle Piccole Fibre (proprio per l’impatto multisistemico e multiorgano, inclusa innervazione e regolazione della sudorazione, dei vasi sanguigni e dell’osso) e sull’autoimmunità (a prescindere dalla presenza di autoanticorpi noti o meno) anche per alcuni casi in cui questa Neuropatia è stata classificata “idiopatica” (ovvero, le cui cause sono sconosciute).
Dall’Introduzione di questo nuovo articolo emerge anche un grandissimo interrogativo per i pazienti in Italia: è già iniziato il reclutamento dei pazienti in Europa per il primo Trial clinico sulle IVIg, per la Neuropatia delle Piccole Fibre Idiopatica?
Protagonista sempre la Dr.ssa Oaklander e il suo team. A febbraio (come anticipato con nostro articolo https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/eventi-medici-neuropatia-delle-piccole-fibre-cambridge-5-febbraio-2018-conferenza-ultime-scoperte-oaklander/ ) ha tenuto una Conferenza a Cambridge (Massachusets) sulle nuove ed ultime scoperte, incluse nuove scoperte su questa neuropatia e la correlazione con la sindrome fibromialgica, la sindrome da stanchezza cronica e della guerra del Golfo.
A breve – sempre dagli USA – la testimonianza di una paziente sottoposta a questo trattamento.
La seguente traduzione è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Il testo di seguito non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali.
Immunogobuline per via Endovenosa per la PoliNeuropatia delle Piccole Fibre Apparentemente Autoimmune (aaSFPN): prima analisi di efficacia e sicurezza
IVIg for apparently autoimmune small-fiber polyneuropathy: first analysis of efficacy and safety
Xiaolei Liu, Roi Treister, Magdalena Lang, and Anne Louise Oaklander
Xiaolei Liu, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, USA; Department of Neurology, Dayi Hospital of Shanxi Medical University, China;
Ther Adv Neurol Disord. 2018; 11: 1756285617744484.
Pubblicato online: 8 gennaio 2018 doi: 10.1177/1756285617744484
PMCID: PMC5791555
Link diretto all’originale integrale: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5791555/
Received 2017 May 14; Accepted 2017 Nov 3.
Copyright © The Author(s), 2018
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Introduzione
Le polineuropatie implicano un danno diffuso ai nervi periferici del corpo. La “PoliNeuropatia delle Piccole Fibre” (Small-fiber polyneuropathy, SFPN), nota anche come Neuropatia delle Piccole Fibre, si riferisce a quelle polineuropatie che colpiscono preferenzialmente i neuroni periferici con gli assoni più sottili, incluse le fibre C non mielinizzate, gli assoni somatosensoriali A-δ sottilmente mielinizzati e i neuroni simpatici e parasimpatici. In passato, questi erano dicotomizzati come somatici contro autonomi, ma gli studi immunoistochimici offuscavano la distinzione, rivelando funzioni non sensoriali di assoni “somatosensoriali”, inclusi l’innervazione e il controllo della sudorazione, dei piccoli vasi sanguigni e dell’osso. 1,2 Un’attenta valutazione ha mostrato che la maggior parte dei pazienti con disturbi somatosensoriali, quali dolore neuropatico, prurito o perdita sensoriale, hanno anche un coinvolgimento autonomo, 3 da cui ne deriva l’attuale definizione “PoliNeuropatia delle Piccole Fibre“. Applicando l’unica stima basata sulla popolazione, 52,95/100.0004 produce una prevalenza globale stimata nel 2017 che si avvicina a quattro milioni. Questa è una sottostima, dal momento che ha richiesto la conferma dei neurologi, mentre la maggior parte dei pazienti rimane non diagnosticata. Dati recenti rapporti secondo i quali la SFPN è alla base del 40% della sindrome fibromialgica,5,6 potrebbero esserci, in teoria, oltre 100 milioni di casi in tutto il mondo.
La multifunzionalità dei neuroni delle Piccole Fibre spiega perché la SFPN aumenta il rischio di sintomi multipli. I più comuni sono dolore e/o prurito diffuso cronico,7 ipotensione e/o tachicardia posturale (POTS), 8 nausea, stipsi e/o diarrea, sudorazione disordinata, seguita da disfunzione urologica e sessuale. Studi recenti suggeriscono che la SFPN sia anche associata a sintomi tradizionalmente ritenuti originati nel cervello, tra cui cefalea cronica e problemi cognitivi.9,10 La SFPN può anche causare flusso ematico cerebrale e connettività funzionale anormali, il che potrebbe contribuire alla “brain fog” (cervello annebbiato) che riportano alcuni pazienti. 11
Dati questi numerosi sintomi, può essere inefficace trattare solamente mediante la palliazione dei sintomi. La farmacologia multipla che spesso ne deriva è costosa e può causare effetti collaterali. L’uso di oppioidi per gestire il dolore cronico è stato particolarmente problematico. Identificare e correggere la causa medica specifica in ciascun paziente è una strategia migliore. Gli assoni delle piccole fibre crescono per tutta la vita, quindi limitare i danni in corso può permettere loro di rigenerarsi nei loro vari bersagli. Un trattamento può migliorare e, talvolta, migliorare o addirittura risolvere molteplici sintomi e disfunzioni.
Poiché gli assoni delle piccole fibre sono lunghi e sottili, esse sono vulnerabili alle interruzioni nella conservazione degli assoni, da parte di qualsiasi problema medico, e la SFPN ha più di una dozzina di cause mediche. 12 Si stima che il diabete, la causa più comune nei paesi sviluppati, causi la metà dei casi di Neuropatia prevalentemente delle Piccole Fibre. 13 Il secondo gruppo più numeroso di pazienti con SFPN, stimato al 20-50%,4,14–17 comprende pazienti senza causa apparente alla prima valutazione; la cosiddetta SFPN “criptogenica” o “inizialmente idiopatica” (‘Initially Idiopathic’ SFPN, iiSFPN). Il miglioramento o la cura del diabete mitiga le complicanze, inclusa la neuropatia, 18 così come i trattamenti che modificano la malattia per cause nutrizionali, tossiche e infettive, ma non ci sono opzioni di trattamento per il 30-50% dei pazienti con iiSFPN.
Noi ed altri abbiamo suggerito che l’autoimmunità e l’infiammazione svolgano un ruolo molto più importante nella PoliNeuropatia delle Piccole Fibre ‘inizialmente idiopatica’ (iiSFPN) rispetto a quanto riconosciuto. Le condizioni sistemiche autoimmuni legate alla SFPN comprendono lupus, artrite reumatoide, sarcoidosi, vasculite e celiachia. 19–35 La Sjögren è la più comune tra queste. Praticamente nulla è noto su come le malattie autoimmuni sistemiche colpiscano le piccole fibre. 36–38
Abbiamo proposto una nuova causa di PoliNeuropatia delle Piccole Fibre ‘inizialmente idiopatica’ (iiSFPN): l’autoimmunità che si rivolge specificamente agli epitopi delle piccole fibre [N.d.r. EPITOPO o DETERMINANTE ANTIGENICO: parte di un antigene che entra in contatto con il sito di legame di un Ac o col recettore per l’Ag delle cellule T. (Gli epitopi sono praticamente le porzioni più importanti dell’antigene, capaci di evocare la risposta immunitaria)]. Data l’attuale mancanza di prove, chiamiamo questa PoliNeuropatia delle Piccole Fibre “apparentemente autoimmune” (‘apparently autoimmune’ SFPN, aaSFPN). Questo concetto è biologicamente plausibile, affine alle patologie autoimmuni acute e croniche che colpiscono le grandi fibre, la sindrome di Guillain-Barré (GBS), la Polineuropatia Demielinizzante Infiammatoria Cronica (CIDP) e la MonoNeuropatia Motoria Multifocale (MMN). 39,40 L’attuale prova, molto limitata, in merito ai meccanismi, suggerisce che gli autoanticorpi e il consumo del complemento3,12 sono più importanti dell’attacco citotossico delle cellule T. Questa scoperta ha importanti implicazioni per l’assistenza medica, in considerazione della prevalenza e della disabilità della SFPN, e della disponibilità diffusa, nonché l’efficacia comprovata, di vecchie e nuove immunoterapie per le neuropatie autoimmuni.
Il concetto di aaSFPN (PoliNeuropatia delle Piccole Fibre “apparentemente autoimmune”) è iniziato con le segnalazioni di alcuni pazienti con iiSFPN (PoliNeuropatia delle Piccole Fibre ‘inizialmente idiopatica’) che hanno risposto al trattamento con corticosteroidi o immunoglobuline umane per via endovenosa (IntraVenous Immunoglobulins, IVIg) . 41–44 La prima serie di casi ha trovato efficaci i corticosteroidi in 10/15 (67%) pazienti con SFPN, con miglioramento dei sintomi, più un miglioramento agli esami obiettivi.3 Poiché i corticosteroidi per uso prolungato possono causare complicanze, le IVIg sono state sempre più prescritte off-label per la aaSFPN. È un trattamento di prima linea per la GBS, la CIDP e la MMN45–48 che modifica le cellule B e T, inibisce la produzione di anticorpi e interferisce con la cascata del complemento. La maggior parte degli specialisti neurologi sa come gestire le IVIg, e i parametri di dosaggio sono stati stabiliti in trial clinici come il trial clinico ICE (Immune Globulin Endovenus CIDP Efficacy), un ampio trial randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo e crossover. 49 Oltre a confermare l’efficacia, questi trial hanno stabilito i risultati di sicurezza e gli algoritmi di dosaggio che abbiamo applicato qui. 50,51
Tutte le precedenti piccole serie di casi documentano risultati favorevoli dal trattamento della SFPN con IVIg, ad esempio in tre pazienti con associata Celiachia,52 tre con Sarcoidosi, 53 e sei con Sindrome di Sjögren. 54,55 Nella nostra serie di casi di SFPN a esordio precoce, 5/8 (62%) sono migliorati clinicamente con precoce evidenza di biopsie cutanee e Test della Funzionalità Autonomica (Autonomic Function Testing, AFT) migliorati. 3 Uno studio multicentrico in doppio cieco con IVIg in 23 pazienti con Granulomatosi Eosinofila con Poliangioite (Churg-Strauss) ha riportato l’efficacia per il dolore, un risultato secondario. 56
Tuttavia, le forniture di IVIg sono limitate, la somministrazione è difficile e il costo annuale può superare i $100.000, pertanto le Compagnie Assicurative di solito non pagano per il trattamento della SFPN. Inoltre, le IVIg spesso causano reazioni avverse all’infusione e raramente causano gravi eventi avversi. 57 Sono necessari studi sistematici e il primo Trial clinico sulle IVIg per la Neuropatia Idiopatica delle Piccole Fibre ha iniziato il reclutamento in Europa, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Tuttavia, sono urgentemente necessari i dati provvisori per guidare ora la pratica clinica e le decisioni di rimborso.
Per ottenere informazioni dai dati attualmente disponibili, abbiamo eseguito un’astrazione strutturata dalle cartelle cliniche per generare la prima grande serie di casi per l’analisi. Abbiamo scelto il cambiamento della gravità del dolore come risultato primario, perché il dolore cronico è probabilmente il sintomo più invalidante della SFPN e una delle grandi preoccupazioni per i pazienti. Inoltre, i punteggi del dolore riportato dal paziente convalidati sono stati raccolti di routine. 59 Tuttavia, il dolore è un risultato soggettivo riferito dal paziente, che è altamente suscettibile agli effetti del placebo, quindi abbiamo ritenuto prudente includere un risultato obiettivo che non potesse essere influenzato dalle aspettative del paziente. I candidati più forti erano biopsie cutanee immunomarcate PGP9.5 dalla parte inferiore della gamba e i Test compositi della Funzionalità Autonomica (Autonomic Function Testing, AFT), che sono stati approvati dalle principali Società di Neurologia per diagnosticare la SFPN. 60,61 Abbiamo selezionato i Test della Funzionalità Autonomica (AFT) data l’alta prevalenza di sintomi potenzialmente disautonomici nella SFPN, raccomandazioni per misurare la disfunzione sia autonomica che somatica durante la valutazione delle Neuropatie delle Piccole Fibre62 e l’uso precedente dei AFT nella valutazione della SFPN autoimmune sistemica. 31 Come risultati secondari, abbiamo estratto tutti i dati di sicurezza, dati demografici, risultati rilevanti degli esami del sangue, oltre a “impressioni di cambiamento” dei pazienti e dei medici, tutte generalmente riportate nei Trial di Trattamento. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio sistematico del trattamento con IVIg per la SFPN “idiopatica”.
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