Nel mese in cui tutto il mondo celebra la Giornata Mondiale delle Malattie Rare (28 febbraio 2018), in questo secondo articolo della nostra mini Serie dedicata alle Malattie Rare, offriamo un contributo divulgativo in merito agli Errori Congeniti del Metabolismo, mediante la traduzione di un articolo scientifico del 2008, che espone una panoramica sui meccanismi biochimici di queste patologie, diagnosticabili esclusivamente rivolgendosi ai Centri Accreditati per Malattie Rare Metaboliche Ereditarie, attrezzati per eseguire esami di laboratorio specifici per il metabolismo.
Come anticipato nel precedente articolo ( https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/cenni-cipo-mngie-npf-porfiria-acuta-intermittente-npf-e-malattie-rare-del-metabolismo-art-1-mini-serie-malatte-metaboliche-ereditarie/ ) quale potrebbe essere il nesso con la Neuropatia delle Piccole Fibre? Una causa potenzialmente Metabolica – ereditaria e non solo acquisita -, che potrebbe spiegare alcuni casi di questa neuropatia (inclusa nelle Neuropatie Periferiche) in presenza di sintomi anche a livello di Sistema Nervoso Centrale ed Autonomico, non spiegabili esclusivamente con la biopsia cutanea positiva per danno alle piccole fibre. In questa traduzione sono affrontati sintomi di atassia, distonia, disturbi del movimento extra-piramidali, debolezza muscolare progressiva, crampi muscolari; tra i meccanismi viene trattato anche il metabolismo del glucosio e le ipoglicemie di origine genetica. Tali patologie sono considerate principalmente in età neonatale e pediatrica, ma alcune di esse possono manifestarsi in età adulta (e alcune esclusivamente in età adulta).
Interrogativi ad oggi senza risposta: essendo Malattie Metaboliche particolarmente Rare, con una casistica estremamente ridotta, è possibile che effettuando la biopsia cutanea, in pazienti con diagnosi di questo tipo, si possa riscontrare compresenza di Neuropatia delle Piccole Fibre? In altri termini: poiché anche sulla NPF non vi sono dati epidomiologici ufficiali, è possibile che una malattia Neurometabolica possa colpire anche le fibre di piccolo calibro? In Casi Complessi Multiorgano, questi difetti metabolici, potrebbero essere alla base di danni neurologici presenti nella NPF (Neuropatia delle Piccole Fibre), nella CIPO (PseudoOstruzione Intestinale Cronica), nella POTS (Sindrome da Tachicardia Ortostatica Posturale), in varie forme di Disautonomia e nella Sindrome da Stanchezza Cronica/Encefalopatia Mialgica?
L’unica domanda che ad oggi ha trovato una risposta: tutte le malattie del Metabolismo rientrano nella branca medica dell’Endocrinologia o della Medicina Interna? La risposta è NO. Nel caso in cui si sia affetti dalle malattie metaboliche trattate in questo articolo, è indispensabile rivolgersi (o meglio, essere indirizzati dagli Specialisti) a Centri e Specialisti accreditati dal Sistema Sanitario Nazionale. Questi sono presenti sul territrio italiano solo “a macchia di leopardo”, in modo completamente diverso tra una Regione e un’altra. Questo significa che, anche solo per accedere ad un PDTA (Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale), alcune Persone – anche solo per essere sottoposte ad esami adeguati – sono costrette al calvario di veri e propri viaggi della Speranza per raggiungerli. In ogni caso, solo chi conosce e tratta queste patologie può riconoscerle e sospettarle. Pertanto è indispensabile rivolgersi solo ai Centri Accreditati per Malattie Rare, che trattino anche le Metaboliche Ereditarie, anche per adulti. Altrimenti si rischia di finire in un ginepraio di esami spesso inutili, costosi, spesso a pagamento e talvolta, per giunta, maldiagnosticati, o peggio, di cadere in diagnosi di ipocondria.
L’articolo del 2008, di seguito tradotto, riporta queste conclusioni:
“La diagnosi dei disturbi neurometabolici è sempre problematica per i medici. Questo è dovuto principalmente al fatto che questi disturbi sono rari e molti di loro condividono manifestazioni cliniche comuni. L’ostacolo principale nel porre una diagnosi accurata è la mancanza di presa in considerazione di questa possibilità clinica. Il trattamento definitivo a lungo termine di solito richiede una diagnosi specifica. Con il progresso della scienza e della tecnologia di base nel secolo scorso, la patogenesi di questi disturbi è stata chiaramente capita. Questa conoscenza ha aperto una possibilità di intervento terapeutico per molti di questi disturbi.”
Sono passati 10 anni da questo articolo, eppure nel meccanismo di accesso alla Diagnosi ed ai trattamenti, soprattutto per gli adulti, ci sono ancora delle barriere insormontabili per chi è affetto da queste patologie. Lo screening neonatale è indubbiamente una straordinaria conquista, una salvezza per le nuove generazioni.
La seguente traduzione è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Il testo di seguito non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali.
Uno spaccato di biochimica degli errori congeniti del metabolismo per il neurologo clinico
An insight into the biochemistry of inborn errors of metabolism for a clinical neurologist
Rita Christopher and Bindu P. Sankaran Ann Indian Acad Neurol. 2008 Apr-Jun; 11(2): 68–81.doi: 10.4103/0972-2327.41873 Link diretto: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2771954/
Copyright © Annals of Indian Academy of Neurology
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Abstract
La disfunzione neurologica è una manifestazione importante dei disturbi metabolici ereditari. Sebbene questi siano più comuni durante l’infanzia, si incontrano spesso forme di esordio in età adulta con una presentazione clinica diversa. I recenti progressi nella diagnosi e nel trattamento di queste condizioni hanno sostanzialmente migliorato il risultato in molte di queste condizioni. Ciò rende essenziale che il medico abbia familiarità con la presentazione clinica e la diagnosi di questi disturbi. Per la valutazione di un paziente con un possibile errore congenito del metabolismo, semplici test di screening possono aiutare nella diagnosi e fornire indicazioni per analisi di laboratorio più complete. In questa revisione, presentiamo un approccio pratico alla diagnosi dei disturbi neurometabolici. Stabilire una diagnosi specifica in questi disturbi consentirà al medico di offrire un trattamento definitivo a lungo termine, prognosi e consulenza genetica.
Introduzione
I disturbi metabolici causati da mutazioni genetiche che portano a carenze enzimatiche in una via metabolica intermediaria costituiscono un ampio spettro di malattie nella pratica clinica. Il termine “errori congeniti del metabolismo” fu introdotto da Sir Archibald Garrod all’inizio del XX secolo. Da allora, è stata identificata una grande varietà di disordini metabolici ereditari, e c’è stato un aumento fenomenale nella conoscenza di questi disturbi. Anche se singolarmente rari, sono collettivamente numerosi. Il loro numero, complessità e presentazione clinica variegata, rappresentano una sfida straordinaria per il clinico. Tuttavia, in molti casi, la prevenzione della morte o di sequele neurologiche permanenti in pazienti con questi disturbi dipende dalla diagnosi precoce e dall’istituzione di una terapia appropriata. Oltre alla valutazione clinica completa, a studi di imaging, indagini elettrofisiologiche e informazioni istopatologiche da biopsie – che aiutano a stabilire la distribuzione e il tipo di anormalità – in molti casi sono necessari studi biochimici per confermare la diagnosi.
Oltre un terzo dei disordini metabolici ereditari è caratterizzato dal coinvolgimento del sistema nervoso centrale e i sintomi neurologici rappresentano i problemi clinici che si presentano e sono i più rilevanti associati a questi. Tra i disturbi neurometabolici, vi sono in particolare cinque comuni presentazioni neurologiche: encefalopatia cronica, encefalopatia acuta, disturbi del movimento, miopatia e anomalie psichiatriche o comportamentali.
Encefalopatia Cronica
Di tutti i problemi neurologici che si verificano in pazienti con disturbi neurometabolici ereditari, il ritardo dello sviluppo o il ritardo psicomotorio è il più comune. Le disabilità cognitive causate da questi disturbi tendono ad essere a livello globale, interessando in una certa misura tutte le sfere dello sviluppo. Di solito sono progressivi e associati ad altre evidenze oggettive di disfunzione neurologica quali disturbi del tono muscolare, compromissione di sensi speciali, convulsioni, segni del tratto piramidale, evidenze di deficit extrapiramidali o deficit dei nervi cranici. Lo screening di routine per gli errori congeniti del metabolismo nei bambini con ritardo dello sviluppo ha una resa diagnostica di circa l’1% che può aumentare fino al 5% in situazioni specifiche come nel caso di popolazioni relativamente omogenee e isolate o se vi sono indicatori clinici. Un approccio generale alla valutazione delle cause neurometaboliche di encefalopatia cronica è presentato in Figura 1 Un approccio ai disordini metabolici ereditari con encefalopatia cronica. GM2: GM2 gangliosidosi, GM1: GM1 gangliosidosi, NCL: lipofuscinosi neuronal ceroide, MELAS: mitochondrial encephalopathy lactic acidosis syndrome (sindrome acidosi lattica encefalopatia mitocondriale), X-ALD: X-adrenoleukodystrophy.
Encefalopatia Acuta
L’encefalopatia acuta si manifesta in una serie di disturbi neurometabolici, in particolare nei bambini. I principali disturbi metabolici ereditari che possono causare l’encefalopatia acuta includono disturbi del metabolismo degli aminoacidi (malattia delle urine di sciroppo d’acero, disturbi del ciclo dell’urea e iperglicinemia nonketotica), acidemie organiche, difetti di ossidazione degli acidi grassi e difetti della catena respiratoria mitocondriale. Data l’importanza di identificare i disordini neurometabolici trattabili, l’indagine iniziale di qualsiasi paziente che si presenti clinicamente in uno stato letargico o di ottundimento non deve essere ritardata.
In Tabella 1 un riepilogo dei risultati attesi dagli studi iniziali di laboratorio in vari disordini neurometabolici che si presentino con encefalopatia acuta (Diagnosi differenziale dei disordini neurometabolici che si presentano con encefalopatia acuta)
Atassia e Disordini Extrapiramidali del Movimento
Disturbi extrapiramidali del movimento in pazienti con disordini neurometabolici ereditari sono quasi sempre associati a segni neurologici riferibili ad altre parti del sistema nervoso. L’atassia progressiva può essere il sintomo di presentazione in molte malattie da accumulo lisosomiale a insorgenza tardiva (leucodistrofia metacromatica a insorgenza tardiva, malattia di Krabbe, galattosialidosi, gangliosidosi GM2 e Niemann-Pick di tipo C), abetalipoproteinemia, difetti della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali, lipofuscinosi neuronale ceroide, malattia di Refsum e malattia di Hartnup. L’aciduria L-2-idrossiglutarica è una malattia metabolica recentemente identificata, che può presentarsi con atassia e macrocefalia in età adulta. La differenziazione rispetto ad atassie ereditarie non metaboliche solitamente è possibile grazie alla presenza di altri segni neurologici quali ritardo psicomotorio e evidenza di coinvolgimento non neurologico con la malattia. Tutti i pazienti con episodi ricorrenti di atassia, separati da intervalli liberi da sintomi, dovrebbero essere studiati per un possibile disturbo metabolico. L’atassia intermittente è una manifestazione comune di scompenso metabolico nei difetti degli enzimi del ciclo dell’urea, acidopatie organiche, varianti della malattia delle urine dello sciroppo d’acero e carenza di piruvato deidrogenasi. [9] La semplice differenziazione biochimica di questi difetti, è riportata in Tabella 2 (Diagnosi differenziale dei disordini neurometabolici che si presentano con attacchi ricorrenti di atassia).
I segni extrapiramidali sono una manifestazione importante dei disturbi neurometabolici dell’infanzia. L’aciduria glutarica deve avere una elevata priorità nella diagnosi differenziale nei bambini con discinesia acuta profonda o ritardo subacuto motorio accompagnata da una grave coreoatetosi e distonia. Nelle acidemie metilmaloniche e propioniche, può esservi una malattia extra-piramidale ad insorgenza tardiva. La coreoatetosi è tipicamente osservata nella sindrome di Lesch-Nyhan e dovrebbe essere una considerazione diagnostica nei ragazzi che presentano segni predominanti extrapiramidali nel secondo anno di vita. Inoltre, a volte può presentarsi con atetosi senza compromissione cognitiva o anomalie comportamentali nell’età adulta. Parkinsonismo e distonia sono le caratteristiche principali in molti pazienti con malattia di Wilson. La distonia delle estremità peggiora durante il corso della giornata con normale intelletto, e una drammatica risposta al trattamento con L-dopa è caratteristica della sindrome di Segawa. I disturbi da accumulo lisosomiale che possono presentarsi con distonia includono la malattia di Niemann-Pick di tipo C, Malattia di Gaucher tipo 3, gangliosidosi GM2 e gangliosidosi GM1.
Miopatia
I disordini metabolici ereditari che si presentano come miopatia sono generalmente il risultato di difetti nel metabolismo energetico. Consistono nelle seguenti tre categorie: debolezza muscolare progressiva, intolleranza all’esercizio con crampi e mioglobinuria e miopatia come manifestazione di malattia multisistemica.
La debolezza muscolare progressiva è un aspetto caratteristico della malattia di Pompe (disturbo da glicogenosi (GSD) II). La miopatia scheletrica progressiva, che occasionalmente coinvolge il cuore, può essere un grave problema nei pazienti con malattia di Cori/Forbes (GSD III). L’intolleranza all’esercizio con o senza mioglobinuria è tipica di un numero di difetti ereditari della glicolisi, come deficit di fosfofructokinasi (GSD VII), difetto di carnitina palmitoil transferasi II (CPT II), deficit di di mioadenilato deaminasi, acil-coenzima a catena lunga A (CoA ) deidrogenasi (LCAD) e difetti a catena corta della idrossiacil-CoA deidrogenasi (SCHAD). La differenziazione biochimica di questi difetti è data in Tabella 3 (Differenziazione biochimica dei disturbi metabolici ereditari che si presentano come crampi muscolari). L’esame ischemico dell’avambraccio è utile nella valutazione di questi pazienti. Questo test indaga la produzione di energia muscolare attraverso la glicolisi anaerobica e l’attivazione del ciclo nucleotidico purinico, che comporta la deaminazione irreversibile di adenosina-5′-monofosfato (AMP) in inosina-5′-monofosfato (IMP), con produzione di ammoniaca.
La miopatia progressiva è spesso anche la principale manifestazione dei difetti della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali, sebbene altri sistemi siano invariabilmente coinvolti. La maggior parte è associata ad acidosi lattica persistente, sebbene i livelli di lattato non siano generalmente superiori a 10 mmol / l tranne durante scompenso metabolico acuto.
Problemi psichiatrici
In molti disordini neurometabolici ad insorgenza tardiva, la prima indicazione dell’insorgenza della malattia può essere cambiamenti comportamentali o di personalità. Grave irritabilità, impulsività, aggressività e iperattività sono anche più comuni tra i bambini con ritardo mentale causato da un disturbo metabolico. Alcuni dei disturbi neurometabolici che presentano problemi comportamentali e i loro test diagnostici sono riportati in Tabella 4 (Disturbi metabolici ereditari caratterizzati da anomalie psichiatriche o comportamentali).
Indagini Biochimiche
L’iniziale indagine biochimica di una sospetta malattia neurometabolica ereditaria dovrebbe includere i seguenti test:
- glucosio nel sangue,
- test di funzionalità epatica,
- gas ed elettroliti ematici,
- lattato, ammonio,
- creatina fosfochinasi (CPK),
- lattato deidrogenasi (LDH),
- analisi degli aminoacidi nel plasma e nelle urine (lo screening mediante cromatografia a strato sottile soddisferà la maggior parte dei requisiti, l’analisi quantitativa degli amminoacidi se si riscontrano anomalie),
- sostanze riducenti urinarie,
- chetoni,
- mucopolisaccaridi e test di screening degli oligosaccaridi.
- Ulteriori indagini dettagliate, quali:
- acidi organici urinari,
- profilo plasmatico di carnitina e acil-carnitina,
- acidi grassi a catena lunga plasmatici,
- dosaggio dei plasmalogeni nei globuli rossi,
- acido pipecolico plasmatico e urinario,
- rame sierico,
- ceruloplasmina,
- rame urinario nelle 24 ore,
- acido urico sierico,
- rapporto urinario acido urico/creatinina,
- mioglobina urinaria,
- test da sforzo ischemico sull’avambraccio,
- profilo lipidico del sangue ed elettroforesi delle lipoproteine,
- studi del lattato e dei neurotrasmettitori del liquido cerebrospinale (CSF),
- studi enzimatici
- e studi genetici molecolari
- potrebbero essere effettuati, se indicato, sulla base dei risultati dei test iniziali e dei risultati clinici.
Glucosio
Il glucosio è di essenziale, fondamentale importanza per il metabolismo cerebrale. La principale fonte di glucosio nel cervello è l’apporto di sangue; e una caduta del livello di glucosio nel sangue può portare a grave encefalopatia. L’ipoglicemia (glicemia, <45 mg/dl, nei neonati, <30 mg/dl), è un problema comune non specifico nei neonati gravemente malati e nei bambini piccoli indipendentemente dalla malattia. Negli adulti, ci sono varie cause di ipoglicemia, ma si osservano più spesso nei pazienti diabetici e sono di solito secondarie a cambiamenti nei farmaci o sovradosaggio, infezioni o cambiamenti nella dieta o attività. Altre cause includono tumori dell cellule dele isole pancreatiche/extrapancreatici, insufficienza surrenalica, ipopituitarismo, grave disfunzione epatica, sepsi o astinenza dal cibo. Le cause più frequenti di ipoglicemia neonatale persistente sono disturbi ormonali, ad es. iperinsulinismo o ipopituitarismo, o disturbi regolatori (ad es. ipoglicemia chetotica o disturbi da accumulo di glicogeno). Varie eziologie (cause) di ipoglicemie genetiche sono classificate in base al tempo di manifestazione [Tabella 5 Cause di ipoglicemie genetiche]. Le indagini di laboratorio durante l’ipoglicemia sintomatica devono includere:
- emocromo,
- proteina C-reattiva (PCR),
- test di funzionalità epatica,
- creatina chinasi (CK),
- acido urico,
- trigliceridi,
- gas ed elettroliti ematici,
- lattato e ammoniaca,
- chetoni nelle urine,
- acidi organici (nel primo campione di urina dopo l’ipoglicemia),
- aminoacidi plasmatici,
- carnitina e acilcarnitine,
- insulina plasmatica,
- peptide C,
- glucagoni,
- cortisolo,
- IGF-1
- e focalizzazione isoelettrica per la transferrina (se indicato).
La Figura 2 [(Valutazione biochimica dell’ipoglicemia Pl: Plasma, HFI: (Hereditary fructose intolerance) Intolleranza Ereditaria al Fruttosio, FAO: (Fatty acid oxidation) Ossidazione degli acidi grassi , GSD: (Glycogen storage disorder) disturbi dello stoccaggio del glucosio, FBP: (Fructose-1,6-bisphosphatase deficiency) Deficit di Fruttosio-1,6-bisfosfatasi, GH: (Growth hormone) Ormone della Crescita, IGF-1: (insulin-like growth factor-1) Fattore-1 della crescita simil-insulina)] presenta una panoramica di un approccio biochimico alla diagnosi di ipoglicemia, che si concentra principalmente sulla malattia causata da disturbi neurometabolici ereditari. La presenza di sostanze che non riducono il glucosio nelle urine è caratteristica della galattosemia classica non trattata e dell’intolleranza ereditaria al fruttosio. Questo può essere determinato con paziente a letto, testando alcune gocce di urina con il test di Benedict e la striscia di glucosio (Uristix). Un test positivo di Benedict con un test negativo con uristix per il glucosio indica che la sostanza riducente non è il glucosio. I pazienti con galattosemia mostrano altre evidenze di disfunzione epatocellulare e l’intolleranza ereditaria al fruttosio è associata a marcata acidosi lattica.
La normale risposta fisiologica alla diminuzione della produzione di glucosio è l’aumento della β-ossidazione degli acidi grassi mitocondriali e la produzione di chetoni. Di conseguenza, l’aumento dei chetoni urinari fornisce una prova indiretta del fatto che l’ipoglicemia sia il risultato di una produzione inadeguata o di una sovrautilizzazione del glucosio. Nei neonati più grandi, bambini e adulti, l’assenza di chetoni nelle urine è di solito una forte indicazione di un maggiore utilizzo del glucosio. L’aumento dell’utilizzo del glucosio (ipoglicemia ipoketotica) si verifica a causa dell’iperinsulinismo o del difetto primario o secondario dell’ossidazione degli acidi grassi. Le due situazioni sono distinguibili misurando i livelli di acidi grassi liberi nel plasma. Uno degli effetti fisiologici dell’insulina è l’inibizione della lipasi sensibile agli ormoni nel tessuto adiposo. Bassi livelli di acidi grassi liberi durante l’ipoglicemia sono una forte indicazione di livelli di insulina anormalmente elevati. I tempi dell’ipoglicemia e altri risultati di laboratorio rendono la differenziazione di questa condizione relativamente semplice. L’ipoglicemia iperinsulinemica si verifica a causa dell’ipersecrezione di insulina da parte delle isole di Langerhans. L’iperplasia focale delle cellule delle isole è associata alla mutazione del recettore della sulfonilurea (SUR1) o al geni del canale del potassio rettificanti internamente (Kir.2). Sono stati descritti alcuni casi di iperinsulinemia sindromica come l’iperinsulinismo associato alla sindrome di Usher tipo Ic, a disturbo congenito della glicosilazione (CDG) Ia o Ib, alla sindrome di Beckwith Wiedemann, alla sindrome di Perlman o di Sotos. I neonati con mutazioni nel gene del glutammato deidrogenasi (GLUD I) presentano ipoglicemia ipoketotica ricorrente, elevata insulina plasmatica e iperammoniemia persistente.
La maggior parte delle ipoglicemie associate a epatomegalia permanente si verificano a causa di un disturbo metabolico ereditario. Tutte le condizioni, acquisite o ereditate, associate a grave insufficienza epatica possono provocare gravi ipoglicemie, che si manifestano dopo 2-3 ore di digiuno e si manifestano con acidosi lattica moderata e nessuna chetosi. Quando l’epatomegalia è la caratteristica più importante senza insufficienza epatica, le carenze di glucosio-6-fosfatasi (GSD I), fruttosio 1,6-bifosfatasi (FBP), glicogeno debrancher (GSD III) o glicogeno sintasi (GSD 0) devono essere considerate come la diagnosi più probabile. Nella GSD I, l’esame di laboratorio mostra in genere acidosi lattica, iperuricemia, ipertrigliceridemia e ipofosfatemia. L’ipoglicemia è tipicamente non responsiva alla somministrazione di glucagone. Una caratteristica distintiva di questo disturbo è un aumento significativo del lattato plasmatico in risposta al glucagone. Nel deficit di FBP, tuttavia, la risposta al glucagone viene preservata. Un test del glucosio orale può differenziare la GSD I dalla GSD III. Un aumento moderato del lattato nel sangue è osservato nella GSD III, mentre il lattato nel sangue scende precipitosamente nella GSD I. La rara carenza di glicogeno sintasi si manifesta con ipoglicemia a digiuno, chetosi e iperlattacidemia postprandiale. Una diagnosi definitiva di questi disturbi richiede la misurazione degli enzimi rilevanti. I disordini della catena respiratoria possono presentarsi con insufficienza epatica e ipoglicemia.
L’ipoglicemia è un fenomeno metabolico secondario prominente in tutti i difetti di β-ossidazione degli acidi grassi mitocondriali. La diagnosi può essere confermata dimostrando la presenza di alta concentrazione di acidi dicarbossilici C6-C10 (acidi adipico, suberico e sebacico) e le caratteristiche acilcarnitine nel plasma durante lo scompenso acuto. L’ipoglicemia a digiuno e l’epatomegalia marcata associata a disfunzione tubulare renale ad esordio precoce caratterizzata da poliuria, rachitismo ipofosfatemico, acidosi metabolica ipercloremica e grave ritardo di crescita è tipica della sindrome di Fanconi-Bickel. Questa condizione è causata dalla mutazione nella codifica del gene GLUT 2 per il trasportatore del glucosio di tipo epatico.
Pazienti con disturbi genetici endocrini dovuti a difetti come la delezione dell’ormone della crescita (GH), la mutazione nei recettori dell’ormone GH (GHRH), i difetti del fattore di crescita-1 (IGF-1) e le malformazioni dell’ipotalamo che portano a più carenze di ormoni ipofisari possono presentarsi con l’ipoglicemia a digiuno. La risposta ipoglicemica al glucagone è variabile-lieve, assente o drammatica; quest’ultima risposta è simile a quella osservata nell’iperinsulinismo. L’ipoglicemia associata a deficit di ormone adrenocorticotropo isolato (ACTH) è rara. La carenza di glucagone può anche essere associata all’ipoglicemia.
Gas Ematici e Profilo Acido-Base
La seconda caratteristica di laboratorio più importante di molti disordini neurometabolici ereditati durante gli episodi di malattia è l’acidosi metabolica che viene dimostrata misurando i gas ematici e il bicarbonato. Un aumento del gap anionico (> 16) è osservato in molti di questi disturbi a causa dell’accumulo di acidi fissi quali acido lattico, chetoacidi e altri acidi organici [Figura 3 Valutazione dell’acidosi of metabolica]. Dal punto di vista diagnostico, identificare l’anione non misurato è il requisito più importante nei pazienti che presentano acidosi metabolica e aumento del gap anionico. Per questo vengono analizzati lattato, 3-idrossibutirrato, acetoacetato e acidi organici. Il gruppo più ampio è costituito da acidemie organiche, incluse entità come acidemie metilmaloniche, propioniche e isovaleriche, facilmente riconoscibili dai loro tipici profili di acidi organici. Oltre agli intermedi specifici dell’acido organico, il lattato plasmatico è spesso elevato in acidemie organiche come risultato di un’interferenza secondaria con il metabolismo del CoA. Un diagramma di flusso per la valutazione dei pazienti con acidosi metabolica con aumento del gap anionico è presentato in Figura 4 (Valutazione dell’acidosi metabolica con aumento gap anionico L/P: rapporto Lattato/Piruvato, N: Normale, ↓: Diminuito, ↑: aumentato, GSD I: (Glycogen Storage Disorder type I) Disordini da accumulo del glicogeno di tipo I, FBP: (Fructose-1, 6-BisPhosphatase deficiency), deficit di Fruttosio-1, 6 Bifosfatasi)
L’acidosi metabolica con un normale gap anionico è nota nell’acidosi tubulare renale o nella diarrea. Una storia di diarrea è solitamente sufficiente per distinguere l’acidosi metabolica ipercloremica dovuta a perdite eccessive di bicarbonato gastrointestinale da quella derivante dalla disfunzione tubulare renale. I disturbi metabolici associati all’acidosi tubulare renale comprendono intolleranza ereditaria al fruttosio, tirosinemia epatorenale, cistinosi, sindrome di Fanconi-Bickel, sindrome di Lowe, dipendenza da vitamina D e acidosi lattica congenita dovuta a carenza di citocromo c ossidasi.
Lattato
Il lattato e il piruvato sono metaboliti normali. I loro livelli plasmatici dipendono dall’equilibrio tra la loro produzione citoplasmatica dalla glicolisi e il loro consumo da parte di diversi tessuti. L’accumulo anormale di acido lattico è una causa comune di acidosi metabolica patologica. Nella maggior parte dei casi, è causata da ipossia tissutale risultante da insufficiente apporto di ossigeno o scarsa circolazione. Il lattato nel sangue si accumula nel collasso circolatorio, nell’insulto ipossico e in altre condizioni che comportano il fallimento della respirazione cellulare. Queste condizioni dovrebbero essere escluse prima di indagare per un errore congenito del piruvato di lattato. La chetosi è assente nella maggior parte delle iperlattacidemie secondarie all’ipossia tissutale, mentre è una scoperta pressoché costante nella maggior parte dei disordini metabolici ereditati, ad eccezione del deficit di piruvato deidrogenasi, disordini da accumulo di glicogeno di tipo I e dei difetti di ossidazione degli acidi grassi. Di seguito sono riportate le cause metaboliche ereditarie dell’acidosi lattica:
- Difetto del metabolismo del Piruvato
- Deficit di Piruvato Deidrogenasi
- Deficit di Piruvato Carbossilasi
- Difetti dell’ossidazione del NADH
- Difetti mitocondrialidella catena del trsporto degli elettroni
- Disordini della gluconeogenesi/disordini da accumulo del glicogeno
- Deficit di Glucosio 6-fosfatasi (GSD I)
- Deficit di Fruttosio 1,6- bisfosfatasi
- Deficit di Fosfoenolpiruvato carbossichinasi
- Deficit di debrancher del Glucosio (Glycogen debrancher deficiency, GSD III)
- Deficiti di Glicogeno sintasi (GSD 0)
- Difetti dell’ossidazione degli acidi grassi
- Difetti del metabolismo della biotina
- Deficit di Biotinidasi
- Deficit di Olocarbossilasi sintasi
- Difetti del metabolismo degli acidi organici
- Acidemia Propionica
- Acidemia Metilmalonica
- Altri
- Intolleranza Ereditaria al Fruttosio
La diagnosi differenziale di lattato elevato nei disordini neurometabolici è mostrata in Tabella 6 (Indicatori biochimici per la diagnosi differenziale di livelli elevati di lattato).
Chetoni
La chetonuria è una scoperta fisiologica in molti casi di tarda infanzia, infanzia e persino adolescenza. La chetosi, che non è associata ad acidosi, iperlattacidemia o ipoglicemia, è probabile che sia una normale indicazione fisiologica dello stato nutrizionale (digiuno, catabolismo, vomito, diete a base di trigliceridi arricchite o di altre diete chetogeniche). Può essere la causa o la conseguenza del vomito ripetuto nei neonati e nei bambini. Tuttavia, l’iperchetosi a un livello che produce acidosi metabolica non è fisiologica. L’iperglicemia associata a chetosi indica la presenza di diabete mellito.
I difetti chetolitici (succinil-CoA: deficit di transferasi oxo-acida e 3-chetotiolasi) possono presentarsi come una chetonuria moderata che si verifica principalmente allo stato “nutrito”, alla fine della giornata. La chetonuria grave a digiuno, senza acidosi, è spesso osservata nei deficit di debrancher e glicogeno sintasi. In entrambi i casi si osservano epatomegalia, ipoglicemia a digiuno e iperlattacidemia postprandiale. La chetosi senza acidosi si osserva anche nelle ipoglicemie chetotiche dovute a insufficienza surrenalica, stati iperinsulinemici a qualsiasi età e deficit di ormone della crescita nell’infanzia.
Ammonio
L’iperammoniemia è un importante reperto di laboratorio associato a disturbi neurometabolici che si presentano principalmente con encefalopatia acuta. Normalmente, l’ammonio plasmatico è inferiore a 50 μmol / l (intervallo di riferimento: 15-35 μmol / l); tuttavia, potrebbe aumentare leggermente a seguito di assunzione di proteine, esercizio fisico o un campione emolizzato. I livelli plasmatici di ammonio sono spesso elevati nei pazienti con disfunzione epatocellulare grave indipendentemente dalla causa, compresa l’infezione virale, intossicazioni e infezione da batteri ureasi-positivi, in particolare con la stasi delle vie urinarie, la sindrome di Reye, la terapia con valproato e la leucemia, compreso il trattamento con asparaginasi. Di seguito sono riportate le alterazioni metaboliche ereditarie che si presentano con iperammoniemia:
- Difetti del Ciclo dell’Urea
- Deficit di N-Acetylglutamate synthetase (NAGS)
- Deficit di Carbamoyl phosphate synthetase I (CPS I)
- Deficit di Ornithine transcarbamoylase (OTC)
- Deficit di Argininosuccinate synthetase (AS)
- Deficit di Argininosuccinate lyase (AL)
- Deficit di Arginase
- Acidemie Organiche
- Acidemia Isovalerica
- Acidemia Propionica
- Acidemia Metilmalonica
- Aciduria Glutarica tipo II
- Deficit Multiplo di Carbossilasi
- Deficit di 3-Ketothiolasi
- Acidosi lattica Congenita
- Deficit di Pyruvate dehydrogenase
- Deficit di Pyruvate carboxylase deficiency
- Difetti Mitocondriali della catena respiratoria
- Difetti dell’ossidazione degli acidi grassi
- Deficit della acyl-CoA dehydrogenase a catena media (MCAD)
- Deficit della acyl-CoA dehydrogenase a catena lunga (LCAD)
- Deficit Sistemico di Carnitina
- Difetti dibasici del trasporto degli aminoacidi
- Intolleranza alle proteine con lisinuria
- Sindrome da Iperornitinemia Iperammoniemia Omocitrullinuria (Hyperornithinemia Hyperammonemia Homocitrullinuria , HHH)
- Iperammoniemia secondaria a disfunzione epatica
- Tirosinemia tipo I
- Deficit di α1-Antitrypsina
- Galattosemia
- Deficit della sintesi degli acidi biliari
- Difetti della catena respiratoria
- Altri
- Deficit di Glutammato Dehydrogenasi (sindrome iperinsulinemia-iperammoniemia)
Un approccio algoritmico ampiamente utilizzato per la diagnosi differenziale dell’encefalopatia iperammonica è presentato nella Figura 5 (Un approccio alla diagnosi di iperammoniemia in bambini più grandi. OA: Acidurie Organiche, FAO: (fatty acid oxidation defects) difetti dell’ossidazione degli acidi grassi, PC: (pyruvate carboxylase deficiency) Deficit di Piruvato Carbossilasi, PDH: (pyruvate dehydrogenase deficiency) Deficit di Piruvato Deidrogenasi, ASA: (argininosuccinic acid) Acido Argininosccinico, AS: (argininosuccinic aciduria) Aciduria Argininosuccinica, …) Un test di funzionalità epatica aiuterà a identificare se l’iperammoniemia è il risultato di una disfunzione epatica. La presenza di acidosi metabolica da moderata a grave indica che l’iperammoniemia è un disturbo del metabolismo degli acidi organici o della β-ossidazione degli acidi grassi o dell’acidosi lattica congenita. Le informazioni diagnostiche più importanti dopo la determinazione dell’ammonio, test di funzionalità epatica e gas del sangue, derivano dall’analisi quantitativa degli aminoacidi plasmatici. La concentrazione di citrullina è fondamentale per l’interpretazione dei risultati dell’analisi degli aminoacidi. Se la concentrazione di citrullina è marcatamente elevata, la diagnosi più probabile è la citrullinemia, risultante dal difetto dell’argininosuccinato sintetasi. Livelli estremamente bassi di citrullina suggeriscono un difetto nella biosintesi della citrullina, che è il risultato di una carenza di CPS I, OTC o NAGS. Questo può essere ulteriormente valutato determinando i livelli di acido orotico e orotidina nelle urine. Livelli di citrullina moderatamente elevati indicano generalmente aciduria argininosuccinica, che si verifica a causa della mancanza di AL. Questo disturbo è caratterizzato dalla presenza di livelli di argininosuccinato marcatamente elevati nel plasma e nelle urine. Una normale concentrazione di citrullina con livelli elevati di arginina è generalmente sufficientemente specifica per diagnosticare la carenza di arginasi. Nella tipica intolleranza alle proteine lisinuriche, i livelli di arginina plasmatica, ornitina e lisina sono marcatamente ridotti. Allo stesso tempo, si osserva un marcato aumento dell’escrezione di questi composti nelle urine, insieme ad un aumento dei livelli di acido orotico urinario e orotidina. Nella sindrome HHH, una malattia caratterizzata da un trasporto difettoso di ornitina nei mitocondri, i livelli di ornitina plasmatica sono marcatamente elevati e i livelli di acido orotico e orotidina urinari sono aumentati. Nei neonati, i sintomi di iperammoniemia durante le prime 24 ore dopo la nascita osservati in un bambino prematuro sono indicativi di iperammoniemia transitoria del neonato (THAN).
Aminoacidi
L’analisi degli aminoacidi in vari fluidi fisiologici come plasma, urina e liquido cerebrospinale è fondamentale per lo studio di un possibile disturbo neurometabolico. Alcuni laboratori includono una selezione di test chimici relativamente non specifici per la presenza di composti contenenti determinati gruppi funzionali come i disulfidi usando il test al cianuro di nitroprussiato, ecc. Tuttavia, la presenza di grandi quantità di composti interferenti rende talvolta inaffidabili questi metodi. La cromatografia su carta o strato sottile di aminoacidi nel plasma e nelle urine e la visualizzazione mediante trattamento con ninidrina è utile per la rilevazione di aminoacidi in eccesso come la fenilalanina nella fenilchetonuria. L’analisi quantitativa degli amminoacidi mediante cromatografia a scambio ionico, cromatografia liquida ad alta pressione (high-pressure liquid chromatography, HPLC) o spettrometria di massa tandem (MS-MS) fornisce conferma dell’identità e delle concentrazioni degli amminoacidi e fornisce informazioni accurate sui livelli di amminoacidi che possono essere presenti in concentrazioni subnormali. Questi metodi sono anche necessari per quantificare in modo affidabile la concentrazione di aminoacidi in fluidi come il liquido cerebro-spinale (CerebroSpinal Fluid, CSF).
Negli errori congeniti del metabolismo specifico degli aminoacidi, si osservano aumenti marcati nel plasma e nelle urine, che sono sufficientemente specifici da suggerire una diagnosi. Sono anche molto comuni le anomalie secondarie delle concentrazioni di aminoacidi nel plasma e nelle urine. Grave malattia epatocellulare, malattia tubulare renale, stati catabolici, malnutrizione, forme tumorali, infezioni, gravidanza, carenze vitaminiche, ustioni e altre lesioni sono tutti associati ai disturbi delle concentrazioni di aminoacidi nel plasma, nelle urine o in entrambi. Livelli di amminoacidi aumentati nelle urine in assenza di corrispondenti aumenti dei livelli plasmatici si verificano generalmente a causa di difetti di trasporto renali ereditari o acquisiti. Un punto importante da considerare è che le concentrazioni di vari amminoacidi nel plasma dipendono dallo stato metabolico dell’individuo. Durante il periodo postprandiale, i livelli di aminoacidi essenziali, fenilalanina, tirosina, lisina, valina, leucina, isoleucina, ecc., sono aumentati. Il digiuno prolungato si tradurrà in un aumento degli amminoacidi a catena ramificata, leucina, isoleucina e valina. I valori di riferimento si basano sul plasma raccolto 4-6 ore dopo l’ultimo pasto.
Acidi Organici
Gli acidi organici comprendono metaboliti chiave praticamente di tutte le vie del metabolismo intermedio e dei composti esogeni. Essi sono generalmente determinati nelle urine mediante gascromatografia-spettrometria di massa (Gas Chromatography-Mass Spectrometry, GC-MS), sebbene cambiamenti acido organici importanti dal punto di vista diagnostico si verifichino in una varietà di fluidi fisiologici. La preparazione dell’analisi include l’estrazione preliminare degli acidi organici dall’urina in un solvente organico; questo è seguito dalla derivatizzazione per formare derivati trimetisilici per abbassare la temperatura alla quale vaporizzano e per impedire loro di subire decomposizione termica, prima di iniettare nel GC-MS. L’identificazione preliminare degli acidi organici si basa sul tempo di ritenzione, cioè sul tempo impiegato dal composto per passare attraverso la colonna. L’interpretazione dell’analisi degli acidi organici dipende da diversi metaboliti diagnostici chiave e dai pattern caratteristici di anormalità.
Mucopolisaccaridi
L’escrezione urinaria di mucopolisaccaridi è tipicamente aumentata nel caso di mucopolisaccaridosi, gangliosidosi GM1 e deficit multiplo di solfatasi.
L’eccesso di mucopolisaccaridi acidi nelle urine può essere rilevato e quantificato misurando il cambiamento di colore dei coloranti metacromatici come blu alcian, blu dimetilmetilene o blu toluidina. Sebbene i test spot qualitativi, come il Berry Spot Test, siano rapidi e poco costosi, producono molti risultati falsi positivi e falsi negativi. L’elettroforesi unidirezionale o bidirezionale o la cromatografia su strato sottile di mucopolisaccaridi urinari fornisce informazioni importanti per la classificazione dei disturbi indicando le proporzioni relative di specifici mucopolisaccaridi.
Oligosaccaridi
Gli oligosaccaridi nelle urine sono prodotti dalla rottura incompleta delle catene laterali dei carboidrati delle glicoproteine complesse. L’analisi degli oligosaccaridi delle urine è un test di screening poco costoso, anche se non molto specifico, per le glicoproteinosi. Il metodo più usato è la cromatografia su strato sottile di urina diluita. Quantità aumentate di acido sialico libero vengono escrete nel caso di disturbi di accumulo di acido sialico e possono essere determinate nell’urina mediante spettrofotometria.
Acilcarnitine and acilglicine
L’analisi degli esteri di carnitina e glicina è diventata una parte importante dell’indagine sulle acidopatie organiche e sui disturbi della β-ossidazione mitocondriale. Uno dei progressi più importanti nell’applicazione della tecnologia dei laboratori diagnostici è stata l’introduzione della MS-MS per il dosaggio del profilo della carnitina, che consente di individuare molti difetti della β-ossidazione mitocondriale. I composti eluiti dalle macchie di sangue essiccato possono essere utilizzati per analizzare le acilcarnitine.
La misurazione della carnitina totale nel plasma è anche utile nel determinare la presenza di un disturbo dell’ossidazione degli acidi grassi. Tutti tranne uno sono associati ad una maggiore o minore concentrazione di carnitina totale nel plasma e nei tessuti. Nel difetto del trasportatore di carnitina, i livelli plasmatici di carnitina sono gravemente diminuiti (<5% del livello normale). Nel deficit di carnitina palmitoil transferasi-1 (CPT-I), i livelli di carnitina totale sono aumentati (150-200% del livello normale). In tutti gli altri difetti della β-ossidazione degli acidi grassi, i livelli totali di carnitina sono ridotti al 25-50%.
Acidi Grassi a catena molto lunga (Very-long-chain fatty acids, VLCFA)
L’analisi quantitativa degli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) è necessaria per la diagnosi differenziale di vari disordini perossisomali. Le caratteristiche anomalie biochimiche in alcuni di questi disturbi sono riassunte in Tabella 7 (Anomalie Biochimiche riscontrate alcuni disordini perossisomali) La stima degli VLCFA e dell’acido fitanico richiede l’estrazione preliminare e la derivatizzazione dei lipidi complessi, seguita dall’isolamento cromatografico su strato sottile e dall’analisi gascromatografica capillare degli esteri metilici degli acidi grassi.
Plasmalogeni dei Globuli Rossi
I plasmalogeni sono i principali componenti dei fosfolipidi della mielina e di altre membrane, inclusi i globuli rossi. Nei disturbi della biogenesi perossisomale, si verifica un deficit della biosintesi del plasmalogeno, che si traduce in una diminuzione delle concentrazioni nella mielina e in altre membrane, incluse le membrane dei globuli rossi. I plasmalogeni sono determinati estraendo i lipidi di membrana e determinando il fosforo lipidico dopo la saponificazione per rimuovere i fosfogliceridi.
Acido Pipecolico
Elevati livelli di acido pipecolico, un intermedio nel metabolismo della lisina, nel plasma e nelle urine sono caratteristici dei difetti ereditari della biogenesi perossisomale. L’acido pipecolico viene solitamente determinato mediante HPLC, gascromatografia o GC-MS. I livelli plasmatici possono anche essere elevati nei bambini con malattia epatocellulare o dall’ingestione di verdure ricche di pipecolato.
Studi Enzimatici
La diagnosi finale di molti disturbi neurometabolici dipende dalla capacità di dimostrare una specifica carenza enzimatica responsabile della malattia. La diagnosi prenatale, in particolare, richiede l’accesso a specifici dosaggi enzimatici nei casi in cui sia stabilita la diagnosi della malattia in esame. L’analisi enzimatica può essere utilizzata anche per il rilevamento di portatori. La Tabella 8 (Enzimi utili nelle indagini dei disordini da accumulo lisosomiale) mostra un riepilogo dei difetti enzimatici nei disordini da accumulo lisosomiale e la fonte più accessibile di enzimi per l’analisi diagnostica. Sebbene i fibroblasti siano considerati il materiale ottimale per la diagnosi dei disturbi lisosomiali, l’analisi delle carenze enzimatiche nei leucociti è ugualmente affidabile nella maggior parte dei casi.
Spettrometria di Massa Tandem
La spettrometria di massa tandem (Tandem MS o MS-MS) è un importante progresso tecnologico nello screening delle malattie metaboliche ereditarie. Ha il potenziale per un simultaneo e solido screening multiplo di malattia utilizzando un’unica tecnica analitica. Permette l’espansione dello screening di molti disturbi del metabolismo organico e degli aminoacidi e dei disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi. Per preparare un campione adeguato sono necessarie solo poche macchie di sangue su una carta da filtro. L’utilità e l’applicazione di MS-MS è stata dimostrata in molti paesi in tutto il mondo. Questo strumento è disponibile presso NIMHANS, Bangalore e Lal PathLabs, Nuova Delhi.
Studi Genetici Molecolari
Gli studi genetici molecolari sono sempre più utilizzati per confermare la diagnosi di molte malattie neurometaboliche. L’avvento dei test genetici molecolari per il rilevamento di portatori è un importante passo avanti nella consulenza genetica dei familiari di individui affetti da malattie degli enzimi lisosomiali in cui sono state identificate specifiche mutazioni patogenetiche. Nondimeno, permangono alcune limitazioni sull’uso diagnostico generale di questa metodologia. Con poche eccezioni, in tutte le malattie metaboliche ereditarie per le quali il gene responsabile è stato isolato e le mutazioni che producono la malattia caratterizzate, nessuna singola mutazione rappresenta tutti i casi. I pazienti possono avere alleli mutanti che non sono stati ancora caratterizzati, oppure possono essere così rari che i loro test di routine potrebbero non essere economicamente fattibili. Quindi, sebbene il rilevamento di una determinata mutazione nel tessuto estratto da un paziente sia considerato un forte supporto per la diagnosi, la mancata dimostrazione della presenza della mutazione non esclude la diagnosi.
Neuroimaging
L’imaging RM (Risonanza Magnetica) è emerso come un potente strumento nello studio della struttura, della funzione e della biochimica del cervello normale e anormale. I medici possono ricavare benefici significativi da specifici risultati di imaging nei disturbi neurometabolici. Alcuni dei disordini neurometabolici con manifestazioni tipiche di neuroimaging sono la fenilchetonuria, la malattia delle urine a sciroppo d’acero, l’aciduria glutarica di tipo I e l’acidemia metilmalonica. Sebbene i disturbi del ciclo dell’urea non siano associati a specifici risultati di imaging, l’iperammoniemia risultante da questi disturbi può portare a risultati tipici e facilitare la diagnosi. Nella fenilchetonuria classica si osservano frequentemente anormalità della sostanza bianca. Le prime e più frequenti anomalie sono lesioni ad alta intensità di segnale su immagini T2-pesate nella sostanza bianca periventricolare parieto-occipitale (regioni periatriche e peritrigonali) [Figura 6]. Le lesioni della sostanza bianca sono simmetriche e a banda o irregolari e parzialmente confluenti in modo irregolare. Frequentemente, le alterazioni della sostanza bianca frontale e, meno frequentemente, occipitale, hanno una configurazione peculiare che si estende come una piccola fiamma dal bordo ventricolare in linea con il ventricolo.
Le acidemie organiche sono un altro gruppo di disturbi con reperti caratteristici di neuroimaging, che aiutano nella diagnosi. L’allargamento della fessura silviana, la cisterna mesencefalica e l’espansione degli spazi del CSF anteriore ai lobi temporali sono segni cardinali di aciduria glutarica di tipo 1 [Figura 8]. Se combinato con le anormalità dei gangli della base e della sostanza bianca, l’aciduria glutarica di tipo 1 dovrebbe essere fortemente sospettata. In alcuni pazienti, si notano anomalie della mielinazione ritardata o della materia bianca.
La caratteristica dell’acidemia metilmalonica è il coinvolgimento grave del globus pallidus [Figura 9]. La necrosi pallidale bilaterale rilevata dal neuroimaging si verifica a causa dell’acidosi respiratoria acuta con necrosi cellulare. Il coinvolgimento di altre strutture gangliari di solito non è notato. Non esiste una spiegazione definitiva per il coinvolgimento selettivo del globus pallido nell’acidemia metilmalonica. Questo risultato è notato sia negli individui con scompenso acuto che in quelli senza tali episodi.
Trattamento dei Disordini NeuroMetabolici Ereditari
Il trattamento specifico ed efficace è possibile per molti errori congeniti grazie ai progressi nella comprensione delle loro basi biochimiche. La diagnosi clinica precoce è essenziale per garantire che i neonati colpiti possano beneficiare di questi progressi. Alcune delle modalità di trattamento comprendono la regolazione dell’accumulo di substrato mediante apporto dietetico ristretto (fenilalanina nella fenilchetonuria), regolazione della produzione endogena di substrato (trattamento NTBC della tirosinemia epatorenale), accelerazione della rimozione del substrato (dialisi o benzoato di sodio nei disturbi del ciclo dell’urea), sostituzione dei prodotti (tiroxina negli errori congeniti della biosintesi degli ormoni tiroidei), sostituzione enzimatica e terapia di trasferimento genico. Il trattamento delle malattie che si verificano a causa della mutazione della proteina che influenza l’utilizzo o il legame di un cofattore di vitamine, con dosi farmacologiche della vitamina, spesso si traduce nella correzione del difetto metabolico e nell’inversione dei segni della malattia.
Anche quando le opzioni di trattamento sono limitate, ci sono benefici che seguono una diagnosi precoce. Una diagnosi definitiva in un bambino malato evita ulteriori indagini inutili, consente una valutazione accurata della prognosi e impedisce la perdita di un’opportunità di formulare la diagnosi in caso di morte del bambino. Inoltre, la consulenza genetica può essere offerta alle famiglie con la prospettiva di una diagnosi prenatale per future gravidanze, l’identificazione di altri membri della famiglia colpita e il rilevamento del portatore.
Conclusioni
La diagnosi dei disturbi neurometabolici è sempre problematica per i medici. Questo è dovuto principalmente al fatto che questi disturbi sono rari e molti di loro condividono manifestazioni cliniche comuni. L’ostacolo principale nel porre una diagnosi accurata è la mancanza di presa in considerazione di questa possibilità clinica. Il trattamento definitivo a lungo termine di solito richiede una diagnosi specifica. Con il progresso della scienza e della tecnologia di base nel secolo scorso, la patogenesi di questi disturbi è stata chiaramente capita. Questa conoscenza ha aperto una possibilità di intervento terapeutico per molti di questi disturbi.
Fonte originale: Christopher, Rita, and Bindu P. Sankaran. “An Insight into the Biochemistry of Inborn Errors of Metabolism for a Clinical Neurologist.” Annals of Indian Academy of Neurology 11.2 (2008): 68–81. PMC. Web. 11 Feb. 2018. Link diretto: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2771954/
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Per un minimo di approccio agli aminoacidi, http://www.imagerynet.com/amino/20_amino.html, un ulteriore link in inglese che espone i 20 principali amminoacidi. Oltre a questi esistono centinaia di piccoli altri amminoacidi. Una carenza in un singolo amminoacido può causare problemi in termini di “benessere” e vera e propria condizione di “malattia”. Oltre a costituire tutte le proteine, gli aminoacidi hanno numerosissime e complesse funzioni. In questo link ogni aminoacido è classificato all’interno delle varie categorie, ad esempio come “essenziale” (indispensabile che sia assunto con l’alimentazione) oppure “non essenziale” (viene prodotto dall’organismo), glicogenico oppure chetogenico.
Concludiamo con l’auspicio che questo lungo articolo nel complesso possa essere di aiuto a pazienti e familiari, che possa stimolare una seria riflessione sulle “diete-fai-da-te” (a cui ricorrono in molti, in questa “Era del Dr.Google”, diete chetogeniche, glocogeniche e varie…), invitando quindi ad estrema cautela nell’utilizzo di integratori senza conoscere il reale equilibrio del metabolismo – del tutto individuale – mediante esami metabolici specifici.
Aggiungiamo l’auspicio che i pazienti possano trovare sempre più Specialisti disponibili allo studio dei casi complessi, ad indirizzarli a chi può realmente accompagnarli alle Diagnosi e Terapie appropriate .
Infine, rinnoviamo il nostro “messaggio in bottiglia”, in vista del Rare Disease Day (Giornata Mondiale delle Malattie Rare): “Non fermatevi davanti alla parola IDIOPATICO. Potrebbe essere una Malattia Rara. Fosse anche un solo essere umano, merita di essere accolto, studiato, diagnosticato correttamente e possibilmente trattato”.
Note della Redazione, Ringraziamenti, Citazioni delle Fonti: si ringrazia la fonte che ci ha segnalato i vari link ed articoli. Questo articolo – in ogni sua parte, inclusa traduzione – è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro, ma pur sempre proprietà intellettuale degli anonimi Autori. Non si risponde di alcun utilizzo improprio. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Il testo non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali. Per la diffusione di questo materiale si raccomanda la citazione della Fonte mediante utilizzo del link al presente articolo e del link della Fonte originale pubblicata sul web. Si tratta di un articolo ad accesso libero, che consente l’uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati su qualsiasi supporto, a condizione che l’opera originale sia citata correttamente.
Per citare la presente traduzione: https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/errori-congeniti-del-metabolismo-in-casi-complessi-multiorgano-potrebbero-colpire-anche-le-piccole-fibre-art-2-mini-serie-sensibilizzazione-malattie-rare/