Una panoramica sulla MSUD, per approfondire il precedente articolo dedicato alla tiamina (vitamina B1) e alla sua carenza, quest’ultima tra le possibili cause di Neuropatia delle Piccole Fibre e Disautonomia ( link: https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/deficit-di-tiamina-vitamina-b1-tra-le-cause-trattabili-neuropatia-delle-piccole-fibre-disautonomia/ ). Una traduzione tratta da NORD (National Organization for Rare Disorders) sulla “Malattia delle urine a sciroppo d’acero” (Maple Syrup Urine Disease, MSUD), anche denominata Leucinosi, considerato che la classificazione di questa malattia rara – in 4 tipi – include una forma “sensibile alla tiamina”.
Un contributo divulgativo in merito agli Errori Congeniti del Metabolismo, iniziato con gli articoli delle mini serie dedicata alle Malattie Rare, iniziata in occasione della Giornata Mondiale delle Malattie Rare del 2018, con i seguenti articoli:
- https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/cenni-cipo-mngie-npf-porfiria-acuta-intermittente-npf-e-malattie-rare-del-metabolismo-art-1-mini-serie-malatte-metaboliche-ereditarie/
- https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/errori-congeniti-del-metabolismo-in-casi-complessi-multiorgano-potrebbero-colpire-anche-le-piccole-fibre-art-2-mini-serie-sensibilizzazione-malattie-rare/
La seguente traduzione è puramente a scopo divulgativo e in alcun modo a scopo di lucro. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato. Il testo di seguito non sostituisce in alcun modo fonti mediche ufficiali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali.
Malattia delle Urine a Sciroppo d’Acero (MSUD)
Link all’originale in inglese: https://rarediseases.org/rare-diseases/maple-syrup-urine-disease/
(NORD riconosce con gratitudine Neil RM Buist, MD, Professor Emeritus, Pediatrics and Medical Genetics, Oregon Health & Science University, Madeline Zupan, stagista editoriale presso l’Università di Notre Dame e MSUD Family Support Group per l’assistenza nella preparazione di questo rapporto.)
Sinonimi di Maple Syrup Urine Disease (MSUD)
- Deficit di BCKD (Branched-Chain 2-Ketoacid Dehydrogenase)
- Deficit chetoacidico di deidrogenasi a catena ramificata
- Chetoaciduria a catena ramificata
- MSUD
Suddivisioni della malattia DELLE urinE A sciroppo d’acero (MSUD)
- MSUD classico
- MSUD intermedio
- MSUD intermittente
- MSUD sensibile alla tiamina
Discussione Generale
Sommario
La malattia delle urine a sciroppo d’acero (Maple Syrupe Urine Disease, MSUD) è una rara malattia genetica caratterizzata dalla carenza di alcuni enzimi (complesso alfa-chetoacido deidrogenasi a catena ramificata, necessari per abbattere (metabolizzare) i tre aminoacidi a catena ramificata (Branched-Chain Amino Acids, BCAAs) [Leucina, Isoleucina e Valina]. Il risultato di questo fallimento metabolico è che tutti e tre i BCAA, insieme ai loro vari sottoprodotti, si accumulano in modo anomalo in tutto il corpo. Nella forma classica e grave di MSUD, le concentrazioni plasmatiche dei BCAA iniziano ad aumentare entro poche ore dalla nascita. Se non trattati, i sintomi iniziano a manifestarsi, spesso entro le prime 24-48 ore di vita.
I sintomi “non specifici” sono di crescente disfunzione neurologica e includono letargia, irritabilità e scarsa alimentazione, seguiti presto da segni neurologici focali come movimenti anormali e aumento della spasticità, e poco dopo, da convulsioni e coma profondo. Se non trattato, il danno cerebrale progressivo è inevitabile e la morte si verifica di solito entro settimane o mesi. La manifestazione, che è unica per la MSUD, è l’emergere di un odore caratteristico, che ricorda lo sciroppo d’acero, che può essere più facilmente rilevato nelle urine e nel cerume e può essere annusato entro un giorno o due dalla nascita.
Il disturbo può essere gestito con successo attraverso una dieta specializzata. Tuttavia, anche con il trattamento, sia i bambini che i pazienti adulti con MSUD rimangono ad alto rischio per lo sviluppo di episodi di malattia acuta (crisi metaboliche) spesso innescati da infezione, lesioni, mancanza di cibo (digiuno) o persino da stress psicologico. Durante questi episodi c’è un rapido, improvviso picco nei livelli di aminoacidi che richiede un intervento medico immediato.
Esistono tre o forse quattro tipi di MSUD: il tipo classico; tipo intermedio, tipo intermittente e possibilmente un tipo sensibile alla tiamina. I vari sottotipi di MSUD hanno diversi livelli di attività enzimatica residua, gravità ed età di insorgenza. Tutte le forme sono ereditate come tratti autosomici recessivi.
introduzione
Lo screening neonatale per la MSUD viene eseguito negli Stati Uniti e in molti altri paesi, in modo che la maggior parte di questi neonati venga rilevata attraverso questi programmi. Laddove tale screening non sia disponibile, i neonati con MSUD di solito presentano i segni neurologici in uno stato avanzato. La diagnosi precoce e il trattamento stabilizzano i bambini e, se ben eseguiti, possono in gran parte mitigare gravi scompensi metabolici e complicazioni a lungo termine.
Segni e sintomi
I sintomi e la gravità della MSUD all’esordio variano notevolmente da paziente a paziente e sono in gran parte correlati alla quantità di attività enzimatica residua. La classica malattia delle urine con sciroppo d’acero è la forma più comune e più grave di MSUD, caratterizzata da un’attività enzimatica scarsa o nulla.
La maggior parte dei neonati con MSUD classica mostra sintomi emergenti sottili entro 2-3 giorni; questi includono una scarsa alimentazione al biberon o al seno e aumentano letargia e irritabilità. Mentre il declino continua, il bambino si stacca ulteriormente e inizia a mostrare segni neurologici focali crescenti tra cui i movimenti atetoidi [i cosiddetti “scherma e” ciclismo “] insieme all’aumento di ipertonia, spasticità e opistotono, che progrediscono in convulsioni e coma. Potrebbero esserci episodi temporanei di ipotonia estrema. Alla fine, fallisce la funzione neurologica centrale, con insufficienza respiratoria e morte. Quando i sintomi sono comparsi, è possibile rilevare un odore caratteristico di sciroppo d’acero, nel cerume, nel sudore e nelle urine. Questo è derivato da uno degli acidi organici che si accumulano insieme ai BCAA mentre il disordine avanza in una spirale senza controllo.
Una volta che il disturbo è stato trattato e stabilizzato, permane per tutta la vita una minaccia di scompenso metabolico ricorrente. Anche senza alcun cambiamento nell’assunzione con la dieta, questi episodi si verificano a causa della maggiore scomposizione delle proteine derivante da una serie di stress metabolici. Infezione, stress psicologico, digiuno, trauma, digiuno o qualsiasi cambiamento importante nelle abitudini alimentari causano tutti un cambiamento nel metabolismo delle proteine con conseguente aumento della metabolizzazione dei BCAA. Questi episodi sono caratterizzati dalla comparsa di sintomi tipici in un caso acuto non trattato e dovuti a elevati BCAA e metaboliti. Ogni episodio del genere ha il potenziale per trasformarsi in una catastrofe metabolica e deve essere trattato con la stesso vigore che deve essere usato in qualsiasi episodio in un neonato.
Ulteriori complicazioni con la MSUD classica includono la perdita generalizzata della massa ossea che può predisporre gli individui alle fratture (osteoporosi) e all’infiammazione del pancreas (pancreatite). Alcuni individui possono sviluppare una condizione nota come ipertensione endocranica, in cui l’aumento della pressione sanguigna nel cranio provoca mal di testa dolorosi che a volte sono associati a nausea e vomito.
La MSUD intermedia è caratterizzata da livelli più elevati di attività enzimatica residua rispetto a quella della MSUD classica. L’inizio e i sintomi della MSUD intermedia possono essere neonatali, ma la maggior parte dei bambini viene diagnosticata tra i cinque mesi e i sette anni. I bambini affetti possono manifestare convulsioni e deficit neurologici e ritardi nello sviluppo di vario grado. Alcuni sperimentano problemi di alimentazione, scarsa crescita e l’odore caratteristico dello sciroppo d’acero nel cerume, nel sudore e nelle urine poco dopo la nascita. Altri bambini affetti possono rimanere asintomatici fino a tardi nella vita. I pazienti intermedi con MSUD sono sensibili alle stesse condizioni neurologiche e ai sintomi estremi di quelli con MSUD classica. A causa della distinzione indefinita tra le forme classiche e intermedie di MSUD, i principi di gestione della malattia sono gli stessi per entrambi.
La MSUD intermittente è caratterizzata da crescita e sviluppo intellettipvo normali, e gli individui affetti spesso possono tollerare livelli normali di aminoacidi nella loro dieta. I sintomi di solito non si verificano in questa forma fino a quando un bambino affetto non sperimenta stress, non mangia, o non sviluppa un’infezione. I sintomi possono includere letargia, odore caratteristico dello sciroppo d’acero nel cerume, sudore e urina e atassia. I bambini colpiti possono sviluppare crisi metaboliche che provocano convulsioni, coma, danni cerebrali e, in rari casi, complicanze neurologiche potenzialmente letali.
La MSUD sensibile alla tiamina è una forma del disturbo che risponde al trattamento con tiamina (vitamina B1). La tiamina aiuta il corpo a convertire i carboidrati in energia. I sintomi e il decorso clinico della MSUD sensibile alla tiamina assomigliano alla MSUD intermedia. I sintomi sono raramente presenti nel periodo neonatale. I neonati colpiti rispondono a grandi dosi di tiamina, che aumenta l’attività residua degli enzimi. Nessun individuo con MSUD sensibile alla tiamina è stato trattato esclusivamente con tiamina – la maggior parte segue una combinazione di tiamina con una dieta parzialmente limitata.
Mentre la maggior parte dei pazienti rientra nelle categorie di cui sopra, sono state identificate diverse famiglie con più membri affetti che non soddisfano i criteri per nessuno dei suddetti sottotipi. Questi pazienti unici sono considerati MSUD non classificati.
Va sottolineato che in presenza di tali risultati neurologici apparentemente non specifici la diagnosi di MSUD non può essere esclusa dall’assenza dell’odore di sciroppo d’acero.
Le cause
La MSUD è causata da cambiamenti (mutazioni) in tre diversi geni: BCKDHA, BCKDHB e DBT. Le mutazioni di questi geni provocano l’assenza o la diminuzione dell’attività degli enzimi del complesso alfa-chetoacido deidrogenasi a catena ramificata umana (BCKAD). Questi enzimi sono responsabili della scomposizione degli aminoacidi a catena ramificata leucina, isoleucina e valina che si trovano in alimenti ricchi di proteine, [i BCAA sono gli unici aminoacidi che hanno una catena di carbonio principale divisa]. L’accumulo di questi aminoacidi e dei loro sottoprodotti tossici (chetoacidi) provoca gravi problemi di salute associati alla MSUD. La tossicità di questi aminoacidi sembra essere limitata alla leucina; infatti, durante il trattamento vengono spesso somministrate valina e isoleucina extra. L’accumulo dei rispettivi chetoacidi provoca l’acidosi metabolica.
La MSUD è ereditata come una condizione genetica autosomica recessiva. Disturbi genetici recessivi si verificano quando un individuo eredita due copie di un gene alterato per lo stesso tratto, uno da ciascun genitore. Se un individuo eredita un gene normale e un gene per la malattia, la persona sarà portatrice della malattia, ma di solito non mostrerà i sintomi. Il rischio per due genitori portatori di passare entrambi il gene alterato e avere un bambino affetto è del 25% ad ogni gravidanza. Il rischio di avere un bambino portatore come i genitori è del 50% ad ogni gravidanza. La possibilità per un bambino di ricevere geni normali da entrambi i genitori è del 25%. Il rischio è lo stesso per maschi e femmine.
I genitori che sono parenti stretti (consanguinei) hanno maggiori probabilità rispetto ai genitori non imparentati di avere entrambi lo stesso gene anormale, il che aumenta il rischio di avere figli con un disturbo genetico recessivo.
Popolazioni interessate
La MSUD colpisce maschi e femmine in egual numero. L’incidenza stimata è 1 su 185.000 nati vivi. A causa di un effetto genetico del fondatore, il disturbo si verifica con maggiore frequenza tra gli individui nelle popolazioni mennonite negli Stati Uniti, dove l’incidenza è stimata in 1 su 380. La MSUD si verifica nella popolazione ebraica ashkenazita con un’incidenza stimata in 1: 26.000 nascite vive.
Disturbi correlati
I sintomi dei seguenti disturbi possono essere simili a quelli della MSUD. I confronti possono essere utili per una diagnosi differenziale.
I disturbi del ciclo dell’urea sono un gruppo di rari disturbi che colpiscono il ciclo dell’urea, una serie di processi biochimici in cui l’azoto viene convertito in urea e rimosso dal corpo attraverso l’urina. I sintomi di tutti i disturbi del ciclo dell’urea variano in gravità e derivano dall’eccessivo accumulo di ammoniaca nel sangue e nei tessuti del corpo (iperammonemia). I sintomi più comuni includono mancanza di appetito, vomito, sonnolenza, convulsioni e / o coma. Il fegato può essere anormalmente ingrossato (epatomegalia). In alcuni bambini possono verificarsi complicazioni potenzialmente letali. I disturbi del ciclo dell’urea includono deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC): deficit di carbamil fosfato sintetasi (CPS); deficit di argininosuccinato sintetasi (citrullinemia); deficit di argininosuccinato liasi (ASL); carenza di arginasi (argininemia); e carenza di N-acetilglutammato sintetasi (NAGS). (Per ulteriori informazioni su questi disturbi, scegliere il nome specifico del disturbo come termini di ricerca nel database delle malattie rare.)
L’acidemia propionica è una rara malattia metabolica causata da una carenza dell’enzima propionil carbossilasi CoA, uno degli enzimi necessari nel processo di scomposizione degli aminoacidi. I sintomi si manifestano più comunemente durante le prime settimane di vita e possono includere ipotonia, scarsa alimentazione, vomito, disidratazione e convulsioni. Senza un trattamento adeguato, possono verificarsi coma e complicazioni potenzialmente letali. In rari casi, la condizione può manifestarsi successivamente durante l’infanzia e può essere associata a sintomi ed esiti meno gravi. L’acidemia propionica è ereditata come una condizione genetica autosomica recessiva. (Per ulteriori informazioni su questo disturbo, selezionare “Acidemia propionica” come termine di ricerca nel database delle malattie rare.)
L’acidemia metilmalonica (MMA) è un errore congenito del metabolismo in cui le persone hanno difficoltà a scomporre determinate proteine e grassi negli alimenti. I sintomi della MMA di solito insorgono durante la prima infanzia, ma possono anche iniziare nell’età adulta. I sintomi possono includere vomito, disidratazione, ipotonia, ritardo dello sviluppo, letargia, ingrossamento del fegato e incapacità di prosperare (incapacità di ingrassare o raggiungere traguardi dello sviluppo). Nel corso della malattia, i pazienti possono sviluppare disabilità intellettiva, malattie renali croniche, pancreatite e problemi di alimentazione. Esistono diversi trattamenti per la MMA: vengono forniti integratori di cobalamina e carnitina insieme a un rigoroso controllo dietetico come una dieta a basso contenuto proteico. Se gli integratori non funzionano in modo efficace, i medici possono raccomandare una dieta priva di determinati aminoacidi; vale a dire metionina, treonina, isoleucina e valina. L’acidemia metilmalonica è un disordine genetico autosomico recessiva causato da mutazioni in 5 differenti geni: MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE e MUT . (Per ulteriori informazioni su questo disturbo, selezionare “Acidemia metilmalonica” come termine di ricerca nel database delle malattie rare.)
L’encefalopatia da glicina è un errore congenito del metabolismo caratterizzato dall’accumulo di grandi quantità di aminoacido glicina nel sangue e, in particolare, nel liquido cerebrospinale (CSF). Il blocco metabolico si verifica nella conversione della glicina in molecole più piccole. Esistono quattro forme di questo disturbo: una forma neonatale relativamente comune, una forma infantile, una forma lieve-episodica e una forma ad esordio tardivo. I sintomi di presentazione comuni della malattia includono ipotonia, convulsioni, coma inspiegabile e ritardo dello sviluppo nei neonati e nei neonati. Per ulteriori informazioni su questo disturbo, selezionare “Encefalopatia glicina” come termine di ricerca nel database delle malattie rare.)
Diagnosi (N.d.T., negli USA)
Molti bambini con MSUD sono identificati attraverso programmi di screening neonatale. La spettrometria di massa in tandem, un avanzato test di screening neonatale che controlla oltre 30 diversi disturbi attraverso un campione di sangue, ha aiutato nella diagnosi di MSUD. I bambini con forme lievi o intermittenti del disturbo possono presentare aminoacidi nel sangue completamente normali dopo la nascita e quindi possono non essere rilevati dallo screening neonatale.
Nei luoghi in cui il test per la MSUD non è disponibile o in cui lo screening neonatale non riesce a rilevare MSUD, una diagnosi può essere sospettata sulla base dei sintoma (letargia, ritardo della crescita, segni neurologici o, durante una crisi metabolica, odore di sciroppo d’acero nel cerume, sudore o urina). I test per diagnosticare la MSUD possono includere analisi delle urine per rilevare livelli elevati di chetoacidi (chetoaciduria) e analisi del sangue per rilevare livelli anormalmente elevati di aminoacidi.
Una diagnosi enzimatica può essere confermata attraverso l’analisi dei globuli bianchi (linfociti) o delle cellule prelevate dalla cute di un individuo interessato. La diagnosi precoce, specialmente nei soggetti sospetti, consente la gestione dei neonati asintomatici prima dell’inizio delle normali manifestazioni cliniche. La diagnosi tramite test del DNA è prontamente disponibile ed è disponibile la diagnosi prenatale.
Sono inoltre disponibili test genetici molecolari per le mutazioni nei geni BCKDHA, BCKDHB e DBT per confermare la diagnosi ed è necessario ai fini del test sui portatori per i parenti a rischio e della diagnosi prenatale per le gravidanze a rischio.
Terapie standard
Trattamento
Il trattamento della MSUD classica, intermedia, intermittente e sensibile alla tiamina ha due componenti principali: la terapia permanente per mantenere livelli accettabili di aminoacidi nel corpo e un immediato intervento medico per le crisi metaboliche.
Gli individui con MSUD devono seguire una dieta restrittiva delle proteine che limita la quantità di aminoacidi a catena ramificata che assumono. La restrizione proteica deve iniziare il più presto possibile dopo la nascita per promuovere una crescita e uno sviluppo adeguati. Sono disponibili formule artificiali (sintetiche) che forniscono tutti i nutrienti necessari per una corretta crescita e sviluppo, ma mancano di leucina, isoleucina e valina. È particolarmente importante limitare la quantità di leucina nella dieta. I tre aminoacidi vengono aggiunti alla dieta separatamente in piccole quantità in modo che le persone colpite possano crescere e svilupparsi normalmente. La quantità di leucina, isoleucina e valina che può essere tollerata da un bambino varia in base all’attività enzimatica residua. I bambini colpiti devono essere regolarmente monitorati per garantire che i loro livelli di aminoacidi rimangano entro intervalli normali accettabili.
Alcuni medici raccomandano una prova della terapia con tiamina per determinare se un individuo affetto è sensibile alla tiamina. Tuttavia, nessun individuo con MSUD è stato trattato esclusivamente con tiamina.
Anche se le persone colpite seguono rigorosamente una dieta specializzata, esiste ancora un rischio di crisi metabolica. Gli episodi di crisi metabolica richiedono un intervento medico immediato per abbassare i livelli di aminoacidi a catena ramificata, in particolare la leucina, nel plasma sanguigno. Sono state utilizzate varie tecniche per ridurre i livelli plasmatici di leucina, compresa la dialisi o un processo in cui il plasma viene rimosso dal corpo e fatto passare attraverso un filtro prima di essere restituito al corpo (emofiltrazione).
Lo scopo della terapia aggressiva per le crisi metaboliche è quello di cercare di ridurre, e quindi invertire, l’aumento del catabolismo proteico che è la causa principale di tali episodi. Ciò significa che QUALUNQUE metodo per aumentare le calorie, per ridurre il catabolismo proteico [per esigenze energetiche] può essere utile. Ciò include un elevato apporto di glucosio con glucosio endovenoso, se necessario, integrato da una “flebo di glucosio-insulina” poiché l’insulina è nota per migliorare la sintesi proteica endogena. Il grasso endovenoso è un’altra importante fonte di calorie. Inoltre, è essenziale fornire tutti gli altri aminoacidi in quantità sufficiente a consentire la nuova sintesi proteica. Questo viene fatto dall’uso appropriato di flebo intra-GI o, più generalmente, dalla nutrizione parenterale IV usando soluzioni prive di leucina. Molti ospedali possono utilizzare soluzioni di nutrizione parenterale totale prive di aminoacidi a catena ramificata. Inoltre, l’insulina può essere utilizzata per stimolare un processo metabolico noto come anabolismo. Durante l’anabolismo, vari componenti cellulari (comprese le proteine) vengono combinati (sintetizzati) per formare composti ricchi di energia.
Altri trattamenti sono sintomatici e di supporto. L’intervento precoce è importante per garantire che i bambini con MSUD raggiungano il loro massimo potenziale.
Si consiglia la consulenza genetica per le persone colpite e le loro famiglie.
Link all’originale integrale in inglese: https://rarediseases.org/rare-diseases/maple-syrup-urine-disease/
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Note della Redazione: Questo articolo – in ogni sua parte, inclusa traduzione – è puramente a scopo divulgativo e non è in alcun modo a scopo di lucro, ma pur sempre proprietà intellettuale degli anonimi Autori. Non sostituisce in alcun modo fonti mediche uffeiciali, né il lavoro del medico. Rivolgersi sempre al proprio medico e fare sempre riferimento a testi e fonti originali. Non si risponde di alcun utilizzo improprio. Qualsiasi utilizzo a scopo di lucro non è autorizzato.
Si tratta di un articolo ad accesso libero, che consente l’uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati su qualsiasi supporto, a condizione che l’opera sia citata correttamente.
Per citare questo articolo: https://neuropatiapiccolefibre.altervista.org/malattie-rare-errori-congeniti-del-metabolismo-malattia-delle-urine-a-sciroppo-acero-msud-art-3-mini-serie-sensibilizzazione-malattie-rare/(si apre in una nuova scheda) (si apre in una nuova scheda)